De ce succesul CGT depinde de redefinirea farmacovigilenței pentru riscul pe termen lung

Terapiile celulare și genetice (CGT) pot oferi beneficii transformatoare pacienților care trăiesc cu boli rare și complexe și sunt utilizate din ce în ce mai mult pentru afecțiuni mai frecvente și pentru o populație mai largă de pacienți. Cu toate acestea, promisiunea lor de tratamente unice sau durabile vine și cu riscuri de siguranță care sunt mai complexe și pe termen lung decât medicamentele tradiționale.

Acest lucru a determinat autoritățile de reglementare să adopte o abordare bazată pe ciclul de viață în ceea ce privește modul în care revizuiesc profilul beneficiu-risc al CGT, reflectând atât potențialul de schimbare a vieții acestor terapii, cât și riscurile și incertitudinile lor unice.¹

Pentru industrie, natura complexă a CGT și potențialul de evenimente adverse întârziate sau care pun viața în pericol redefinesc rolul farmacovigilenței (PV). Autoritățile de reglementare adoptă, de asemenea, o abordare orientată spre viitor, ceea ce crește nevoia de adaptare a echipelor fotovoltaice.

În timp ce profesioniștii fotovoltaici au fost în mod tradițional responsabili pentru detectarea, evaluarea, înțelegerea și încercarea de a preveni EA și alte probleme legate de medicamente, provocările unice de siguranță ale CGT-urilor și modul în care autoritățile de reglementare abordează acum CGT-urile înseamnă că echipele fotovoltaice trebuie să se adapteze și, ca urmare, să devină un factor esențial al valorii unui produs pe tot parcursul ciclului său de viață.

În acest articol, explorăm riscurile specifice CGT-urilor și ce înseamnă acestea pentru detectarea semnalelor, modul în care autoritățile sanitare au răspuns și cum trebuie să arate rolul farmacovigilenței pentru a asigura succesul continuu al acestor produse transformatoare.

Evaluarea și gestionarea evenimentelor adverse cu CGT

Industria și autoritățile de reglementare sunt obișnuite să evalueze și să gestioneze EA din molecule mici, care sunt de obicei dependente de doză și în general reversibile, sau din produse biologice, unde EA sunt adesea determinate de răspunsuri imune sau de variabilitatea producției.²

CGT-urile schimbă fundamental modul în care ne gândim la PV. Acestea mută conversația beneficiu-risc către evenimente acute de severitate ridicată, riscuri ireversibile întârziate și incertitudine pe termen lung (vezi tabelul).

Tabelul: Riscurile timpurii și pe termen lung ale CGT-urilor

Evenimente acute de severitate ridicată	Riscuri întârziate	Probleme care cauzează incertitudine pe termen lung
Sindromul de eliberare a citokinelor (CRS) Neurotoxicitate (ICANS) Citopenie și infecție prelungită	Hepatotoxicitate și pierderea expresiei mediată imun Microangiopatie trombotică (TMA) Tumori maligne secundare/oncogeneză inserțională	Persistența vectorilor și a expresiei transgenelor Imunogenitate (pierderea eficacității, inflamație întârziată) Risc de transmitere a liniei germinale Durabilitatea vs riscul de retratare Risc de editare în afara țintei și impact asupra stabilității genetice

Evenimente acute de severitate ridicată

Riscurile din faza incipientă sunt o preocupare pentru CGT, în special pentru terapiile celulare precum CAR-T, și pot include sindromul de eliberare a citokinelor (CRS) și sindromul de neurotoxicitate asociată celulelor imunoefectoare (ICANS).^3,4 Acestea sunt adesea experimentate în decurs de două săptămâni de la administrare și sunt determinate de o activare imună puternică și pot varia de la simptome ușoare asemănătoare gripei până la complicații severe, care pun viața în pericol. Pacienții pot prezenta, de asemenea, citopenii și infecții prelungite,5 reflectând atât mecanismul terapiei, cât și impactul acesteia asupra sistemului imunitar.

Riscuri întârziate

Pe termen lung, profilul de risc se schimbă – în special pentru terapiile genice. O preocupare majoră este hepatotoxicitatea, un semn al inflamației hepatice mediate imun după tratament.⁶ Simptomele pot apărea la câteva săptămâni până la luni după administrare și pot pune viața în pericol.

Riscurile mai rare includ microangiopatia trombotică (TMA) și tumorile maligne secundare legate de oncogeneza^{inserțională 7} – în special provenite din inserția transgenică mediată de vectori virali. Oncogeneza inserțională este un efect off-țintă în care reglarea modificată a genelor poate contribui la formarea tumorii. Aceste tumori maligne secundare sunt cancere noi, independente, care se dezvoltă după tratament. În unele cazuri raportate de CAR T, tumorile maligne cu celule T, inclusiv limfoamele sau leucemiile, au conținut transgena CAR modificată.⁷

Un alt exemplu de risc pe termen lung este cel al durabilității efectului: o transgenă terapeutică poate fi pierdută în timp în funcție de mecanismul molecular al terapiei genice.⁹ Pierderea expresiei transgenelor poate însemna că pacientul nu mai primește beneficii terapeutice. Pentru terapiile bazate pe AAV, răspunsurile imune antivectoriale pot limita readministrarea aceluiași vector.

Acești factori de risc întârziați au determinat autoritățile sanitare să solicite perioade de urmărire de până la 15 ani pentru sistemele cu risc ridicat.¹⁰

Probleme care cauzează incertitudine pe termen lung

Există, de asemenea, alte probleme în cadrul CGT care reprezintă o sursă de incertitudine. O preocupare este riscul de imunogenitate. Pacienții pot prezenta răspunsuri imune împotriva celulelor modificate, ceea ce duce la pierderea eficacității – în special în produsele alogene sau derivate de la donatori.¹¹

Cu terapiile de editare a genelor, un domeniu care necesită vigilență este potențialul de modificări neintenționate ale ADN-ului.^12,13 Acest lucru a determinat FDA să emită un proiect de ghid care recomandă studii de secvențiere de ultimă generație pentru a evalua riscul de editare în afara țintei și pentru a raporta rezultatele agenției.¹⁴

Cum schimbă riscurile CGT detectarea semnalului

Factorii de risc asociați cu CGT necesită o schimbare fundamentală a modului în care echipele fotovoltaice monitorizează semnalele de siguranță. Aceste riscuri și incertitudini pun pe echipele fotovoltaice sarcina de a schimba modul în care monitorizează semnalele de siguranță – de la răspunsul rapid la AE acute până la efectuarea de evaluări de management al riscurilor pe termen lung pentru orice modificări adverse permanente ale organismului. În toate aceste modalități, mai multe domenii necesită monitorizare continuă. Acestea includ cât timp persistă efectul terapeutic, dacă răspunsurile imune se dezvoltă în timp și dacă există riscuri de transmitere^{a liniei germinale 15} – unde vectorul sau materialul genetic este transferat neintenționat către celulele reproductive și ar putea afecta materialul genetic transmis descendenților – sau inflamația întârziată.

Cu toate acestea, gestionarea detectării semnalului pentru aceste produse este complicată de limitările structurale și științifice ale datelor. De obicei, CGT au fost utilizate în populații foarte mici de pacienți, adesea în boli rare, ceea ce limitează puterea statistică și face dificilă aplicarea instrumentelor cantitative standard, cum ar fi analizele disproporționalității.

În plus, pacienții și tratamentele sunt foarte eterogene, iar diferențele în severitatea bolii, terapiile anterioare și chiar variabilitatea procedurală introduc zgomot semnificativ în date.

În plus, multe semnale importante de siguranță au perioade lungi de latență, ceea ce înseamnă că evenimentele adverse pot apărea doar luni sau ani mai târziu. Aceste semnale pot fi, de asemenea, dificil de distins de progresia bolii de bază sau de complicațiile procedurale, ascunzând și mai mult cauzalitatea.

Alți factori confundă interpretarea datelor, inclusiv faptul că pacienții puternic expuși la chimioterapie înainte de CAR T sunt mai susceptibili de a dezvolta tumori maligne secundare. În plus, un fenomen cunoscut sub numele de instabilitate genomică face ca unii pacienți să fie mai predispuși la tumori maligne secundare, cu sau fără CAR T.¹⁶

Înțelegerea așteptărilor autorităților sanitare pentru siguranța CGT

Riscurile imediate și potențiale pe termen lung – precum și incertitudinea – pe care le prezintă CGT-urile sunt bine înțelese de autoritățile sanitare, care au răspuns prin introducerea unor îndrumări specifice modalității,17 o supraveghere post-autorizare sporită, cerințe de urmărire pe termen lung și planuri obligatorii de gestionare a riscurilor. Atât FDA, cât și EMA au încercat să echilibreze potențialul transformator cu incertitudinea inerentă prin adoptarea unei abordări bazate pe ciclul de viață pentru evaluarea beneficiu-risc a CGT-urilor.

Instrumentele autorităților sanitare pentru gestionarea profilului risc-beneficiu CGT

Pentru a gestiona beneficiul-risc specific pe care îl prezintă terapiile CGT, autoritățile sanitare utilizează mai multe instrumente stabilite.

Studii de urmărire pe termen lung pentru monitorizarea reacțiilor întârziate: De exemplu, FDA a sfătuit sponsorii produselor de terapie genică să observe subiecții pentru EA întârziate timp de până la 15 ani, inclusiv un minim de cinci ani de examinări anuale urmate de 10 ani de interogări anuale ale subiecților.¹⁸
Registre de pacienți și dovezi din lumea reală (RWE) pentru a obține rezultate longitudinale: Spre deosebire de produsele tradiționale, în care raportarea spontană domină, terapiile avansate se bazează în mare măsură pe registrele de pacienți și pe implicarea continuă. Aceste registre devin adesea mecanismul principal pentru detectarea semnalelor de siguranță, reevaluarea beneficiu-risc, înțelegerea durabilității în timp și informarea îndrumărilor de reglementare.⁷
Cadre de gestionare a riscurilor adaptate mecanismului de acțiune al unui produs: Planurile de gestionare a riscurilor (PGR) sprijină caracterizarea siguranței pe termen lung prin activități de farmacovigilență planificate, studii și măsuri de minimizare a riscurilor. Strategiile FDA de evaluare și atenuare a riscurilor (REMS) sunt necesare numai atunci când sunt necesare pentru a gestiona riscuri grave specifice.⁷
Trasabilitatea la nivel de pacient pentru a asigura că fiecare persoană tratată poate fi urmărită în timp: Deoarece CGT-urile sunt utilizate de obicei în populații mici, foarte selectate și sunt adesea administrate o singură dată, cu efecte potențial permanente, monitorizarea siguranței trebuie să treacă la trasabilitatea individuală la nivel de pacient, necesitând o înțelegere mult mai profundă și longitudinală a călătoriei fiecărui pacient.¹⁹

Deși există unele diferențe între abordarea mai formalizată a EMA a studiilor de urmărire și RMP și abordarea mai flexibilă a FDA, ambele agenții adoptă în general o mentalitate diferită față de CGT decât față de moleculele mici și produsele biologice. Ei acceptă o anumită incertitudine de la început, în special în cazul bolilor grave sau rare cu nevoi nesatisfăcute. Cu toate acestea, se așteaptă un management riguros al riscurilor după aprobare, susținut de colectarea și reevaluarea continuă a datelor. În plus, deoarece beneficiile clinice ale CGT pot fi, de asemenea, întârziate în comparație cu moleculele mici sau produsele biologice, autoritățile de reglementare subliniază importanța urmăririi pe termen lung prin perioade de observație extinse.¹⁷

Pe măsură ce mai mulți pacienți sunt tratați și noile date extind cunoștințele despre o clasă de produse, autoritățile de reglementare se așteaptă la actualizări concomitente ale etichetării, măsurilor de siguranță și concluziilor generale beneficiu-risc. Acest lucru plasează rolul PV în centrul atenției – trecând de la o cerință de conformitate la o capacitate strategică, esențială pentru succesul pe termen lung al unei CGT.

Redefinirea rolului fotovoltaic la începutul și pe parcursul ciclului de viață CGT

Având în vedere profilurile lor complexe de siguranță și beneficii – și abordarea de urmărire pe termen lung adoptată de autoritățile de reglementare – CGT solicită ca farmacovigilența să fie redefinită cu mult dincolo de rolul său tradițional de colectare și raportare a evenimentelor adverse după aprobare. În acest mediu mai complicat, PV ar trebui să fie încorporat din timp pentru a sprijini siguranța pacienților, încrederea autorităților de reglementare și valoarea activelor pe termen lung. Cu acest rol mai larg, farmacovigilența poate deveni recunoscută ca un factor esențial pentru succesul CGT pe termen lung.

PV tradițional include deja detectarea, evaluarea, înțelegerea și prevenirea problemelor legate de medicină. Cu CGT-urile, echipele fotovoltaice au nevoie de o urmărire mai îndelungată, de o interpretare biologică mai profundă și de o monitorizare mai individualizată a siguranței. Spre deosebire de moleculele mici tradiționale sau anticorpii monoclonali, CGT-urile necesită adesea procese biologice, cum ar fi grefa celulară, expresia genetică durabilă și modificarea căii în aval. Această incertitudine subliniază și mai mult rolul strategic crucial pe care îl joacă PV în contextualizarea evaluării beneficiu-risc în momente incipiente, împreună cu urmărirea pe termen lung.²⁰

Prin urmare, este vital ca gestionarea ciclului de viață al pacientului să fie integrată în planurile de siguranță, ceea ce înseamnă că monitorizarea siguranței se extinde mult dincolo de post-comercializare, când incertitudinea este cea mai mare. În aceste planuri de siguranță, echipele PV trebuie să gestioneze proactiv semnalele întârziate, efectele ireversibile și seturile de date clinice limitate. Aceștia trebuie să asigure continuitatea datelor în toate etapele vieții, de exemplu, pe măsură ce pacienții trec de la îngrijirea pediatrică la îngrijirea adulților.

Ce înseamnă fotovoltaic încorporat pentru companiile CGT

Pentru companiile CGT, succesul în CGT depinde de anticiparea incertitudinii, de adoptarea responsabilității pe termen lung și de tratarea farmacovigilenței ca o capacitate strategică, mai degrabă decât ca o obligație în aval.

Asta înseamnă planificarea finanțării susținute a PV - chiar și dincolo de ciclul de viață comercial al produsului. Înseamnă investiții în procese fotovoltaice robuste care să permită companiilor să răspundă rapid la AE emergente, o cerință crucială atât pentru siguranța pacienților, cât și pentru conformitatea cu reglementările.⁷

Acest model necesită, de asemenea, responsabilitate pe termen lung, adesea întinzându-se pe decenii. Companiile trebuie să construiască sisteme care să susțină generarea continuă de date prin intermediul registrelor de pacienți, RWE și implicarea susținută a pacienților, asigurându-se că siguranța și eficacitatea sunt înțelese în permanență.

Există potențial de a valorifica soluții digitale pentru a sprijini rolul PV, inclusiv instrumente avansate de analiză și inteligență artificială (AI). Aceste tehnologii pot ajuta la identificarea modelelor subtile în seturi de date mici și fragmentate și la integrarea diverselor surse de date, cum ar fi registre și literatură. Cu toate acestea, ele sunt poziționate ca complemente – nu ca înlocuitori – pentru judecata științifică și clinică.

Pe lângă integrarea timpurie, abordarea analitică PV trebuie să se schimbe. Mai degrabă decât să se bazeze pe metode cantitative tradiționale pentru a detecta și interpreta datele de siguranță, CGT ar trebui să se bazeze pe evaluări calitative conduse de experți. În practică, acest lucru înseamnă că experții în siguranță cu pregătire medicală trebuie să analizeze în mod activ cazurile individuale în profunzime – analizând contextul clinic, plauzibilitatea biologică, momentul evenimentelor și modelele la un număr mic de pacienți pentru a forma o viziune mai holistică a riscului potențial.

Prin urmare, echipele PV de la companiile CGT trebuie să înțeleagă biologia vectorială, modelele de răspuns imun și diferențele potențiale ale EA în terapii similare, precum și să distingă efectele legate de tratament de progresia bolii sau complicațiile procedurale.

O altă schimbare importantă pe care ar trebui să o întreprindă echipele fotovoltaice este să gândească dincolo de produsele individuale. Echipele fotovoltaice trebuie să monitorizeze activ efectele de clasă și cunoștințele științifice emergente, adaptând strategiile de siguranță pentru produsele lor pe măsură ce domeniul evoluează.

Concluzie

CGT-urile transformă medicina și, odată cu această ambiție, vin noi riscuri și o abordare de reglementare schimbată. Pentru a-și realiza potențialul, este de datoria companiilor să gestioneze siguranța pacienților printr-o urmărire continuă și pe termen lung, pentru a înțelege pe deplin beneficiul-risc în timp și pentru a fi pregătite pentru un control sporit de reglementare.

Farmacovigilența trebuie să devină mult mai mult decât o funcție operațională. Companiile ar trebui să recunoască PV ca un pilon central al păstrării valorii și o sursă de inovație pe tot parcursul ciclului de viață al produsului. Trebuie acceptat ca disciplină științifică, bazată pe biologie și interpretare clinică; ca activ strategic care poate ajuta la modelarea deciziilor de dezvoltare și acces; și ca element esențial pentru a se asigura că CGT își îndeplinesc promisiunea în siguranță pe termen lung.

La Cencora, ne angajăm să transformăm peisajul terapiilor avansate cu servicii personalizate pe tot parcursul ciclului de viață al produsului. Cu un istoric dovedit în ceea ce privește introducerea cu succes a produselor complexe pe piață la nivel global, valorificăm expertiza vastă în materie de reglementare, consultanță strategică, distribuție specializată și soluții logistice inovatoare pentru a vă ajuta să navigați pe căile complicate ale dezvoltării produselor.

*Sursele enumerate mai jos

Despre autori:

Louis Cicchini, PhD este Director Senior pentru Afaceri Științifice și Parteneriate Strategice pentru Terapia Celulelor și Genelor (CGT) la Cencora. În calitate de lider strategic la un angrosist farmaceutic și furnizor de servicii comerciale din lista Fortune 10, Louis sprijină o echipă CGT interfuncțională pentru a se asigura că serviciile comerciale se aliniază cu complexitatea unică a terapiilor avansate.

Stephen Sun, MD, MPH, este șeful departamentului de farmacovigilență și liderul ariei de practică pentru managementul beneficiilor-riscuri la Cencora. A lucrat în produse generice, de marcă și OTC ca sponsor, supraveghend afacerile clinice, medicale și siguranța medicamentelor. De asemenea, a lucrat ca ofițer medical în managementul riscurilor și substanțe controlate la FDA din SUA.

Precizare:
Informațiile furnizate în acest articol nu constituie consultanță juridică. Cencora, Inc. încurajează insistent cititorii să revizuiască informațiile disponibile legate de subiectele discutate și să se bazeze pe propria experiență și expertiză în luarea deciziilor legate de acestea.

Luați legătura cu experții noștri în celule și gene

Programați-vă astăzi ceva timp cu experții noștri în celule și gene. Așteptăm cu nerăbdare să ne contactați.

Contactați-ne

Surse:

Salazar-Fontana LI. O abordare bazată pe riscuri de reglementare pentru dezvoltarea ATMP/CGT: Integrarea provocărilor științifice cu așteptările actuale ale reglementărilor. Front Med, mai 2022. Accesat la 30 iunie 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139109/
Reidenberg M. Efectele întreruperii medicamentului fac parte din farmacologia unui medicament
Jurnalul de Farmacologie și Terapie Experimentală, noiembrie 2011. Accesat la 30 iunie 2026. https://jpet.aspetjournals.org/article/S0022-3565(24)46599-3/rezumat
Xiao X, Huang S, Chen S, Wang Y, et al. Mecanismele sindromului de eliberare a citokinelor și neurotoxicitatea terapiei cu celule T CAR și strategiile de prevenire și gestionare asociate. J Exp Clin Cancer Res. Noiembrie 2021. Accesat la 30 iunie 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8600921/
Ahmed N, Wesson W, Lutfi F, et al. Optimizarea perioadei de monitorizare post-CAR T la beneficiarii axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel și lisocabtagene maraleucel. Blood Adv. Octombrie 2024. Accesat la 30 iunie 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11568755/
Beyar-Katz O, Stern A. După terapia CAR-T pentru mielom: provocarea citopeniilor persistente și a infecțiilor. Haematologica, ianuarie 2026. Accesat la 30 iunie 2026. https://haematologica.org/article/view/12231
Roy A, Bansal S, Kulkarni A, et al. Manifestări hepatice în urma terapiei genice, Progrese gastrohepatice, mai 2025. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772572325000688
Youssef, E., Weddle, K., Zimmerman, L. et al. Farmacovigilența în terapia celulară și genică: Evoluția provocărilor în gestionarea riscurilor și urmărirea pe termen lung. Drug Saf, august 2025. Accesat la 30 iunie 2026. https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-025-01596-9
Cornetta K, Lin T, Pellin D, et al. Îndeplinirea recomandărilor de orientare ale FDA pentru testarea virusului competent în replicare și a oncogenezei inserționale, Molecular Therapy Methods & Clinical Development, martie 2023. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/advances/fulltext/S2329-0501%2822%2900168-1
Muhuri M, Levy D I, Schulz M, McCarty D, et al. Durabilitatea expresiei transgenelor după terapia genică rAAV, Terapie moleculară, aprilie 2022. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001622001617
Baker D, et al. Evaluarea riscului oncogen: siguranța pe termen lung a celulelor T ale receptorului antigenului himeric autolog. The Lancet. Martie 2025. Accesat la 6 iulie 2026.
Petrus-Reurer S, Romano M, Howlett S, et al. Considerații imunologice și provocări pentru terapiile celulare regenerative. Comun Biol., iunie 2021. Accesat la 30 iunie 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8233383/
Park, H., Yu, S. & Koo, T. Editarea genelor în terapia cancerului: depășirea rezistenței la medicamente și îmbunătățirea medicinei de precizie. Gena cancerului Ther., septembrie 2025. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.nature.com/articles/s41417-025-00959-9
Kalter N, Fuster-García C, Silva A, et al. Efecte off-target în editarea genomului CRISPR-Cas pentru terapii umane: Progres și provocări, Terapie moleculară Acizi nucleici, septembrie 2025. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253125001908
FDA. Evaluarea siguranței editării genomului în produsele de terapie genică umană folosind secvențierea de ultimă generație. Proiect de orientări pentru industrie. Aprilie 2026. Accesat la 6 iulie 2026.
Agenția Europeană pentru Medicamente. Ghid privind testarea non-clinică pentru transmiterea involuntară a liniei germinale a vectorilor de transfer de gene, 2005. Accesat la 2 iulie 2026. Disponibil online la: https://www.ema.europa.eu/en/non-clinical-testing-inadvertent-germline-transmission-gene-transfer-vectors-scientific-guideline
Yao Y, Dai W. Instabilitatea genomică și cancerul. J Carcinog Mutagen, 2014. Accesat la 30 iunie 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4274643/
FDA. Îndrumări privind terapia celulară și genică. Accesat la 30 iunie 2026. Disponibil la: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances
FDA. Urmărirea pe termen lung după administrarea de produse de terapie genică umană, îndrumări pentru industrie. Accesat la 30 iunie 2026. Disponibil online la:. https://www.fda.gov/media/113768/download
Fusaroli M, Isgrò V, Cutroneo PM, et al. Supravegherea post-comercializare a terapiilor cu celule CAR-T: Analiza bazei de date a sistemului de raportare a reacțiilor adverse FDA (FAERS). Drug Saf., august 2022. Accesat la 30 iunie 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35829913/
Kohn, D.B., Chen, YY & Spencer, MJ Succese și provocări în terapia genică clinică. Gene Ther., noiembrie 2023. Accesat la 30 iunie 2026. https://www.nature.com/articles/s41434-023-00390-5

​​​De ce succesul CGT depinde de redefinirea farmacovigilenței pentru riscul pe termen lung