Artikel
NICE-problemen: Beperkt klinisch bewijs
-
Paul Turner, PhD, MSc
Het genereren van robuust bewijs om de klinische werkzaamheid van een nieuwe technologie in een HTA aan te tonen, kan een uitdaging zijn, vooral voor zeldzamere aandoeningen en complexe behandelingstrajecten. Dit artikel onderzoekt praktische voorbeelden van dit probleem in NICE HTA's, en oplossingen en lessen om soortgelijke inzendingen in de toekomst te ondersteunen.
Inleiding
Het verzamelen van bewijs om de klinische werkzaamheid van een product en de kosteneffectiviteit ten opzichte van vergelijkingsmiddelen aan te tonen, levert aanzienlijke problemen op wanneer er beperkingen zijn in de beschikbaarheid van geloofwaardige patiëntgegevens. Het onvermogen om in aanmerking komende patiënten te werven, beperkingen voor het plaatsen van trajecten, ethische of praktische problemen bij het opzetten van robuuste onderzoeken of het bundelen van kleine onderzoeken kunnen bijvoorbeeld leiden tot problemen zoals verhoogde onzekerheid in statistische tests, onvolwassen overlevingsgegevens en heterogeniteit tussen deelnemers. Deze onzekerheid leidt ertoe dat commissies zich afvragen of ze bewijs moeten accepteren voor besluitvorming, waardoor de kans bestaat dat een product wordt aanbevolen.
Gegevensbeperkingen zijn een verwacht en begrepen onderdeel van technologische ontwikkeling en bedrijven die met succes navigeren door technologiebeoordelingen (TA's) van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) tonen afstemming met de NICE-handleiding, naleving van de referentiecase en constructief werk met de External Assessment Group (EAG) door middel van technische betrokkenheid. Deze factoren zijn van cruciaal belang om bewijsmateriaal op de meest gefundeerde manier te presenteren, en commissiebesluiten die zijn vastgelegd in TA-richtlijnen onthullen discussies waarbij een gebrek aan transparantie of afwijkingen van beschikbare ondersteuning en richtlijnen hebben geleid tot het niet aanbevelen.
Om het probleem te onderzoeken en bewijs te verzamelen om fabrikanten te helpen bij het optimaliseren van een NICE-indiening die beperkt klinisch bewijs inhoudt, werden NICE-TA's over de negen maanden eindigend op 31 maart 2025 onderzocht (n=43; 69 TA-richtlijnen werden gepubliceerd in de periode, zeven waren voor beëindigde technologieën en 19 waren samenvattingen die beslissingen namen naar aanleiding van aanvullend bewijs dat NICE-commissies hadden gevraagd om beoordelingen uit eerdere perioden). Opgemerkt moet worden dat er bij het beoordelen van de richtlijnen geen rekening is gehouden met de zeldzaamheid van de aandoening, noch met de wees- of andere status; in plaats daarvan werd alleen bewijs geregistreerd als er een notitie was van de effecten van gegevensbeperkingen. Van de 43 richtlijnen werden er 23 geïdentificeerd waar commissiediscussies zich concentreerden op beperkingen die voortvloeien uit klinisch bewijs.
Om het probleem te onderzoeken en bewijs te verzamelen om fabrikanten te helpen bij het optimaliseren van een NICE-indiening die beperkt klinisch bewijs inhoudt, werden NICE-TA's over de negen maanden eindigend op 31 maart 2025 onderzocht (n=43; 69 TA-richtlijnen werden gepubliceerd in de periode, zeven waren voor beëindigde technologieën en 19 waren samenvattingen die beslissingen namen naar aanleiding van aanvullend bewijs dat NICE-commissies hadden gevraagd om beoordelingen uit eerdere perioden). Opgemerkt moet worden dat er bij het beoordelen van de richtlijnen geen rekening is gehouden met de zeldzaamheid van de aandoening, noch met de wees- of andere status; in plaats daarvan werd alleen bewijs geregistreerd als er een notitie was van de effecten van gegevensbeperkingen. Van de 43 richtlijnen werden er 23 geïdentificeerd waar commissiediscussies zich concentreerden op beperkingen die voortvloeien uit klinisch bewijs.
Het probleem begrijpen
Zoals opgemerkt, is beperkt bewijs soms onvermijdelijk, maar bedrijven zullen proberen zoveel mogelijk informatie te verzamelen om steekproeven groot genoeg te maken voor robuuste statistische analyse en daarom ogenschijnlijk om commissies te helpen bij het trekken van conclusies. Deze pogingen om het aantal deelnemers te verbeteren kunnen echter leiden tot kritiek op de slechte generaliseerbaarheid naar de toepasselijke populatie als de belangrijkste verschillen tussen onderzoeken niet zorgvuldig worden overwogen.
Variatie tussen proeven
Het bundelen van onderzoeken om een steekproef met een hogere respons te produceren, is een belangrijk thema. Deze techniek werd niet alleen waargenomen in eenarmige onderzoeken met minder dan 100 deelnemers, maar ook in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met meer dan 1.000. Commissiediscussies versmelten echter rond een gemeenschappelijk probleem; de aannames van bedrijven over homogeniteit worden namelijk in twijfel getrokken vanwege inconsistenties tussen de kenmerken van de basislijn. Variaties tussen onderzoeken, waaronder onderzoekspopulaties, behandelpraktijken en onderzoeksopzet, worden niet weerspiegeld in de naïeve pooling-methode ('treat-as-one-trial') die door sommige bedrijven wordt gebruikt, die wordt geacht buitensporige heterogeniteit en grote onzekerheid in resultaten te introduceren.
Afstemming op de NHS-populatie en klinische praktijk
Zelfs wanneer onderzoeken met beperkte gegevens individueel worden gepresenteerd, moeten bedrijven er zeker van zijn dat het onderzoek is ontworpen om de meest relevante resultaten te produceren en niet alleen voldoende deelnemers. Op basis van omvangrijke multicentrische studies heeft bijvoorbeeld ook geleid tot discussies over de toepasbaarheid van de steekproef die het bedrijf presenteert. Discussies benadrukken analyses waarbij de gegevens (of subgroepen die uit de volledige onderzoeken zijn geëxtraheerd) geen afspiegeling zijn van patiënten van de National Health Service (NHS), klinische praktijken of plaatsing van het traject. Dit werd met name benadrukt in een geval waarin post-hocanalyse werd gebruikt om de klinische werkzaamheid aan te tonen in subgroepen die kleiner waren dan de populatie waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen was verleend. De commissie uitte haar bezorgdheid toen gegevens van een multicentrische studie subgroepen identificeerden in post-hocanalyse, en vroeg zich af of de resultaten van toepassing zouden zijn op de NHS-praktijk. Klinische deskundige ondersteuning was nodig om het bewijs binnen het complexe NHS-traject te contextualiseren en de commissie vertrouwen te geven.
Aanpassing aan de vergunning voor het in de handel brengen
Afstemming van de populatie op de vergunning voor het in de handel brengen wordt ook gezien als een belangrijk thema: de studie moet de populatie vertegenwoordigen waarvoor de vergunning is verleend. De comités bekritiseren elke afwijking van de vergunning voor het in de handel brengen en wijzen er voorts op dat zij bereid zijn om bij de beoordeling van de klinische werkzaamheid rekening te houden met het bewijs van patiënten en klinische deskundigen over de ernst en praktische beperkingen bij de aanwerving voor een onderzoek; Zelfs wanneer de proef is teruggebracht tot een zeer kleine steekproef, staan commissies positief tegenover een technologie die zich richt op onvervulde behoeften. Hoewel er geen bewijs werd gezien waar NICE uitbreiding buiten de marktautorisatie toestond, zijn er gedocumenteerde gevallen die onderzoeken accepteerden die waren ontworpen voor een subset van de autorisatiepopulatie, opnieuw specifiek voor een bepaalde onvervulde klinische behoefte, en waar tegenstrijdige meningen van klinische experts in zorgbegeleiding leidden tot verdere gegevensverzameling onder een beheerde toegangsovereenkomst.
Onzekerheid in langetermijnuitkomsten
Problemen met langetermijnresultaten van onderzoeksgegevens worden ook geregistreerd, met name met betrekking tot onvolwassen gegevens bij het presenteren van algemeen en progressievrij overlevingsbewijs. Uit commissiediscussies blijkt terughoudendheid om resultaten te accepteren voor zeldzame aandoeningen, waarbij de mediane totale overleving en progressievrije overleving niet zijn bereikt, zelfs wanneer bedrijven gegevensvergroting hebben ondergaan en verdere gegevensverlagingen hebben toegevoegd die tijdens de eerste commissievergaderingen zijn aangevraagd.
Toepassing van vergelijkingen van indirecte behandelingen
Het meest gedocumenteerde probleem met betrekking tot beperkte gegevens is de toepassing van indirecte behandelingsvergelijking (in plaats van de keuze van de techniek, bijvoorbeeld wanneer een gematchte aangepaste indirecte vergelijking [MAIC] moet worden toegepast). EAG-opmerkingen en onzekerheid van de commissie waren vaak gericht op kleine effectieve steekproefgroottes (met beperkte covariabelen die beschikbaar waren voor aanpassing), heterogeniteit tussen onderzoeken en zorgrichtlijnen, en verkeerde identificatie van behandelingsmodificatoren en prognostische variabelen. Hoewel technieken niet vaak in twijfel werden getrokken, werd enig bewijs gevonden van kritiek op het selecteren van paarsgewijze studies uit meerdere bronnen. Bedrijven kunnen bijvoorbeeld terughoudend zijn om veel MAIC-onderzoeken uit te voeren in combinaties van vergelijkingsmiddelen en behandelingslijnen, maar commissies merkten de mogelijkheid op om opkomende technieken zoals multi-level netwerk meta-regressie te gebruiken om bredere op gevoeligheid gebaseerde resultaten te bieden - of op zijn minst de haalbaarheid te testen.
Oplossingen
Om deze problemen aan te pakken, zijn enkele sleutelfactoren naar voren gekomen, op basis van sterke beperkingen door bedrijven als reactie op zorgen over gegevensbeperking, die resulteren in succes, en onopgeloste problemen die ertoe leiden dat producten niet worden aanbevolen. Deze factoren zijn relevant voor alle hierboven beschreven probleemtypen.
Ten eerste, en zoals aanvankelijk opgemerkt, is het belangrijk dat toepassingen voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (HTA) aansluiten bij het NICE HTA-proces, de verwachtingen en het beslissingsprobleem PICO (populatie, interventie, vergelijkingsmiddelen en resultaten): namelijk de NICE-handleiding voor technologiebeoordeling en marktautorisatie, maar ook volgens de richtlijnen van de technische ondersteuningsdocumenten. Hoe voor de hand liggend dit ook mag lijken, commissiediscussies richten zich vaak op het niet doen hiervan. EAG-begeleiding en open interactie via het technische betrokkenheidsproces kunnen helpen om ervoor te zorgen dat deze verwachtingen in overeenstemming zijn waar onduidelijk.
Als er na technische betrokkenheid of eerste commissievergaderingen nog problemen zijn, moet het bewijsmateriaal dat wordt ingediend voor de definitieve besluitvormingsvergadering van het comité zoveel mogelijk bewijs bevatten om de reacties van het bedrijf op onzekerheden over gegevens te ondersteunen. Waar mogelijk moet sterke input van deskundigen (bv. interviews met belangrijke opinieleiders [KOL] en Delphi-groepsoefeningen) worden toegevoegd. Hoewel NICE patiënten en klinische experts bij hun vergaderingen betrekt (en hen in feite waarschijnlijk veel meer zal betrekken dan vertegenwoordigers van het bedrijf bij de besprekingen), zal het indienen van sterk onderbouwd bewijs in het dossier de discussies en besluitvorming binnen de vergadering bevorderen. Het gebruik van real-world evidence (RWE) wordt ook toegejuicht ter ondersteuning; het is echter van essentieel belang ervoor te zorgen dat RWE generaliseerbaar is naar de relevante populatie en klinische praktijken en niet verder bijdraagt aan de hierboven besproken kwesties.
Voorbeelden van commissierichtlijnen zijn onder meer het suggereren van een voornemen om te poolen tijdens het betrokkenheidsproces, duidelijke communicatie met de EAG tijdens technische betrokkenheid van de HTA en het gebruik van KOL's om het klinische en praktische belang van heterogene factoren te contextualiseren. Door met deze belanghebbenden samen te werken om scenario's en statistische analyseplannen te maken die alternatieven onderzoeken en een dergelijke context in het dossier opnemen, zouden discussies in commissievergaderingen worden bevorderd.
Hoewel dit aanvullende bewijs de onzekerheden misschien niet wegneemt, maakt de aanbeveling om het managed access-programma te gebruiken het mogelijk om verder bewijs te verzamelen in klinische NHS-omgevingen wanneer technologie 'potentieel heeft om kosteneffectief te zijn' - een veelgebruikte uitdrukking. Beheerde toegang, hoewel geen gebruikelijke route, is gebruikt waar commissies een groot potentieel zien in een nieuwe behandeling; Maar zelfs het verkrijgen van toegang tot het managed access-programma is afhankelijk van het aantonen dat de vergelijkende klinische effecten volledig zijn onderzocht en van een duidelijke contextualisering van de invloed van de aandoening op de klinische praktijk en het leven van de patiënt. Commissies willen eerlijke en generaliseerbare gegevens en zijn bereid rekening te houden met het bewijs van patiënten en klinische deskundigen.
Ten eerste, en zoals aanvankelijk opgemerkt, is het belangrijk dat toepassingen voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (HTA) aansluiten bij het NICE HTA-proces, de verwachtingen en het beslissingsprobleem PICO (populatie, interventie, vergelijkingsmiddelen en resultaten): namelijk de NICE-handleiding voor technologiebeoordeling en marktautorisatie, maar ook volgens de richtlijnen van de technische ondersteuningsdocumenten. Hoe voor de hand liggend dit ook mag lijken, commissiediscussies richten zich vaak op het niet doen hiervan. EAG-begeleiding en open interactie via het technische betrokkenheidsproces kunnen helpen om ervoor te zorgen dat deze verwachtingen in overeenstemming zijn waar onduidelijk.
Als er na technische betrokkenheid of eerste commissievergaderingen nog problemen zijn, moet het bewijsmateriaal dat wordt ingediend voor de definitieve besluitvormingsvergadering van het comité zoveel mogelijk bewijs bevatten om de reacties van het bedrijf op onzekerheden over gegevens te ondersteunen. Waar mogelijk moet sterke input van deskundigen (bv. interviews met belangrijke opinieleiders [KOL] en Delphi-groepsoefeningen) worden toegevoegd. Hoewel NICE patiënten en klinische experts bij hun vergaderingen betrekt (en hen in feite waarschijnlijk veel meer zal betrekken dan vertegenwoordigers van het bedrijf bij de besprekingen), zal het indienen van sterk onderbouwd bewijs in het dossier de discussies en besluitvorming binnen de vergadering bevorderen. Het gebruik van real-world evidence (RWE) wordt ook toegejuicht ter ondersteuning; het is echter van essentieel belang ervoor te zorgen dat RWE generaliseerbaar is naar de relevante populatie en klinische praktijken en niet verder bijdraagt aan de hierboven besproken kwesties.
Voorbeelden van commissierichtlijnen zijn onder meer het suggereren van een voornemen om te poolen tijdens het betrokkenheidsproces, duidelijke communicatie met de EAG tijdens technische betrokkenheid van de HTA en het gebruik van KOL's om het klinische en praktische belang van heterogene factoren te contextualiseren. Door met deze belanghebbenden samen te werken om scenario's en statistische analyseplannen te maken die alternatieven onderzoeken en een dergelijke context in het dossier opnemen, zouden discussies in commissievergaderingen worden bevorderd.
Hoewel dit aanvullende bewijs de onzekerheden misschien niet wegneemt, maakt de aanbeveling om het managed access-programma te gebruiken het mogelijk om verder bewijs te verzamelen in klinische NHS-omgevingen wanneer technologie 'potentieel heeft om kosteneffectief te zijn' - een veelgebruikte uitdrukking. Beheerde toegang, hoewel geen gebruikelijke route, is gebruikt waar commissies een groot potentieel zien in een nieuwe behandeling; Maar zelfs het verkrijgen van toegang tot het managed access-programma is afhankelijk van het aantonen dat de vergelijkende klinische effecten volledig zijn onderzocht en van een duidelijke contextualisering van de invloed van de aandoening op de klinische praktijk en het leven van de patiënt. Commissies willen eerlijke en generaliseerbare gegevens en zijn bereid rekening te houden met het bewijs van patiënten en klinische deskundigen.
Bronnen hieronder vermeld.
Disclaimer:
Dit artikel geeft een overzicht van Cencora's begrip van het onderwerp op basis van algemeen beschikbare informatie op het moment van schrijven (zie vermelde bronnen) en de expertise van de auteurs op dit gebied. Aanbevelingen in het artikel zijn mogelijk niet op alle situaties van toepassing en vormen geen juridisch advies; Lezers mogen niet op het artikel vertrouwen bij het nemen van beslissingen met betrekking tot de besproken onderwerpen.
Neem contact op met ons team
Ons ervaren team van waarde-experts creëert op basis van bewijsmateriaal, beleidsinzichten en marktinformatie effectieve strategieën voor toegang tot wereldwijde markten. We maken u wegwijs in de complexe wereld van de gezondheidszorg in verschillende delen van de wereld. Neem contact op om te ontdekken hoe we uw doelen kunnen ondersteunen.
Bronnen:
- De Universiteit van Sheffield. NICE beslissingsondersteunende eenheid. Technische ondersteuningsdocumenten. Gepubliceerd op 22 januari 2026. Geraadpleegd op 12 februari 2026. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds
- AARDIG. NICE-technologiebeoordeling en zeer gespecialiseerde technologiebegeleiding: de handleiding. www.nice.org.uk. Bijgewerkt op 17 december 2025. Geraadpleegd op 12 februari 2026. https://www.nice.org.uk/process/pmg36/
- AARDIG. Checklist met criteria voor zeer gespecialiseerde technologieën (HST) Maralixibat voor de behandeling van cholestatische ziekte bij het syndroom van Alagille [ID3941]. Februari 2022. Geraadpleegd op 12 februari 2026. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10832/documents/supporting-documentation
