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Modifica dei requisiti di prova per il programma di accesso anticipato (EAP) francese: Cosa potremmo vedere nel prossimo anno?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
Il programma francese di accesso anticipato è stato un'ancora di salvezza per i pazienti con condizioni gravi o rare, ma le crescenti pressioni finanziarie e le domande sulla possibilità di confermare i dati clinici preliminari nella vita reale stanno guidando i cambiamenti. In che modo queste riforme rimodelleranno l'accesso alle terapie innovative e cosa significano per il futuro dell'innovazione farmaceutica?
Programma di accesso anticipato della Francia: Affrontare le sfide per sostenere l'innovazione e l'accesso
Nella prima parte di questa serie, abbiamo esplorato come il programma francese di accesso anticipato (EAP) sia stato determinante nel fornire ai pazienti con condizioni gravi o rare un accesso più rapido a trattamenti potenzialmente salvavita. Tra il 2021 e il 2024, 122 sentenze positive hanno concesso a oltre 120.000 pazienti l'accesso anticipato alle terapie innovative. Tuttavia, sono emerse domande sulla sostenibilità finanziaria a lungo termine del programma e sulle carenze nell'essere in grado di confermare i dati clinici preliminari in un follow-up più lungo degli studi clinici o nella vita reale. Ciò ha contribuito a ridurre la probabilità di approvazione nell'ultimo anno, passando dal 78% tra il 2021 e il 2023 al 50% nella prima metà del 2024.
In questa seconda parte della nostra serie in tre parti, esaminiamo perché l'Haute Autorité de Santé (HAS) ha intrapreso una revisione della dottrina metodologica dell'EAP. Esploriamo i fattori trainanti e le implicazioni di questi cambiamenti, tra cui requisiti più severi in materia di evidenze, l'integrazione delle real-world evidence (RWE) e la spinta verso un quadro più responsabile per gestire l'incertezza clinica e finanziaria.
In questa seconda parte della nostra serie in tre parti, esaminiamo perché l'Haute Autorité de Santé (HAS) ha intrapreso una revisione della dottrina metodologica dell'EAP. Esploriamo i fattori trainanti e le implicazioni di questi cambiamenti, tra cui requisiti più severi in materia di evidenze, l'integrazione delle real-world evidence (RWE) e la spinta verso un quadro più responsabile per gestire l'incertezza clinica e finanziaria.
Perché l'HAS sta inasprendo i requisiti di prova?
1. Mancata conferma dell'efficacia post-EAP
Dal 2021 al 2024, mentre 85 delle 122 approvazioni di accesso anticipato hanno ricevuto pareri favorevoli (70%), solo 47 (39%) dei farmaci di accesso anticipato valutati hanno dimostrato un'efficacia sufficiente per garantire una valutazione ASMR di II o III. In modo allarmante, 24 (20%) hanno ricevuto un ASMR V che non indica alcun miglioramento sostanziale rispetto allo standard di cura nell'indicazione rimborsata nonostante l'approvazione iniziale dell'EAP. Ciò evidenzia lacune nella previsione del valore a lungo termine delle innovazioni. L'HAS ha anche fatto paragoni con il percorso di approvazione accelerato della FDA con preoccupazioni per i ritardi negli studi di conferma e nelle linee guida per il trattamento:
- Dopo che i farmaci sono stati approvati nel percorso di approvazione accelerato della FDA, gli studi che confermano i benefici clinici del farmaco richiedono una mediana di 3,5 anni per essere completati. Inoltre, il 25% di questi studi richiede più di 5,8 anni, il che indica ritardi significativi nella verifica della sicurezza e dell'efficacia dei trattamenti.
- I farmaci che alla fine producono risultati negativi negli studi di conferma post-approvazione vengono ancora menzionati o raccomandati nelle linee guida del trattamento che li avevano incorporati dopo l'approvazione, sollevando preoccupazioni sulla sicurezza del paziente e sul processo decisionale clinico.
Ispirato sia da riflessioni interne che da esperienze internazionali, HAS cerca di creare un quadro più chiaro per garantire che le terapie a cui è stato concesso l'accesso anticipato mantengano la loro promessa iniziale. Questo è fondamentale per proteggere i pazienti e garantire che i fondi pubblici non siano assegnati a tempo indeterminato a trattamenti che alla fine non riescono a dimostrare un valore aggiunto sufficiente nelle sperimentazioni cliniche o nel contesto del mondo reale, soprattutto in un'epoca di crescenti pressioni finanziarie.
2. Sostenibilità finanziaria sotto pressione
La riforma dell'EAP del 2021 mirava a garantire la sostenibilità finanziaria, ma l'impennata dei costi ha messo in discussione questo obiettivo. La spesa legata al PAA è passata da 472 milioni di euro nel 2022 a 700 milioni di euro previsti nel 2025, anche dopo le correzioni applicate durante il PAA. La Direction de la Sécurité Sociale (DSS) ha espresso preoccupazione per i mancati sconti e i ritardi nelle negoziazioni dei prezzi, creando rischi fiscali mentre il governo pianifica il budget per l'assicurazione sanitaria 2026 (PLFSS).
Questa pressione finanziaria è ulteriormente sottolineata dall'accelerazione del tasso di crescita dei farmaci distribuiti in ospedale, che includono la maggior parte dei farmaci EAP. Tra il 2021 e il 2023, la spesa ospedaliera per i farmaci è cresciuta a un tasso medio del 13,5% annuo, rispetto al 4,5% del mercato farmaceutico in generale, aggiungendo quasi 800 milioni di euro all'anno ai costi della sanità pubblica.
Questa pressione finanziaria è ulteriormente sottolineata dall'accelerazione del tasso di crescita dei farmaci distribuiti in ospedale, che includono la maggior parte dei farmaci EAP. Tra il 2021 e il 2023, la spesa ospedaliera per i farmaci è cresciuta a un tasso medio del 13,5% annuo, rispetto al 4,5% del mercato farmaceutico in generale, aggiungendo quasi 800 milioni di euro all'anno ai costi della sanità pubblica.
Cosa aspettarsi dalla nuova dottrina
Sebbene la dottrina aggiornata fosse inizialmente prevista per l'inizio del 2025, i ritardi suggeriscono che ora sarà finalizzata nel corso dell'anno. Il quadro rivisto probabilmente manterrà l'attenzione dell'HAS sulla garanzia di evidenze solide e metodologicamente valide al momento della valutazione. Ciò potrebbe comportare una riduzione dell'accesso alle innovazioni che si basano su piani di sviluppo clinico con studi a braccio singolo, comparatori impropri o endpoint surrogati non convalidati. Tuttavia, si prevede che l'HAS amplierà il ruolo dei confronti indiretti e dei dati del mondo reale per adattarsi a contesti in cui gli studi randomizzati controllati (RCT) non sono fattibili.
Piani di sviluppo strutturati come pietra angolare
È probabile che l'HAS ponga maggiore enfasi sul piano di sviluppo clinico presentato durante le richieste di accesso anticipato. Questo piano deve delineare un percorso solido per la generazione di dati di conferma, con endpoint, comparatori e metodologie ben definiti. HAS considera questo piano di sviluppo come una componente fondamentale della "presunzione di innovazione", insieme a bisogni insoddisfatti e sostanziali benefici per il paziente.
Definizione di evidenze accettabili
Riconoscendo i limiti degli RCT in determinati contesti, l'HAS sta esplorando fonti di prove alternative. Questi includono:
- Confronti indiretti, come meta-analisi di rete o confronti indiretti aggiustati abbinati
- RWE da studi osservazionali, a condizione che soddisfino rigorosi criteri di robustezza e rilevanza clinica
Le regole per queste metodologie saranno probabilmente pubblicate anche nel 2025 nell'ambito della revisione dell'HAS. Si prevede che i principi chiave per le metodologie di confronto esterno siano in linea con gli attuali standard di HAS, inclusi i seguenti. Questi principi mirano a garantire che i confronti esterni siano scientificamente solidi, riducendo al minimo le incertezze e supportando conclusioni credibili sui benefici e sui rischi del trattamento.
- Giustificazione per l'assenza di randomizzazione, con un chiaro razionale fornito a supporto della metodologia scelta.
- Pianificazione proattiva dei confronti indiretti durante lo sviluppo clinico, comprese le definizioni a priori del quesito clinico, della popolazione dello studio, dell'intervento, del comparatore e degli esiti, il tutto dettagliato in un protocollo completo e in un piano di analisi statistica.
- Revisioni sistematiche condotte per identificare variabili prognostiche rilevanti, fattori confondenti, modificatori di effetto e fonti di dati esterne appropriate, garantendo una solida generazione di evidenze.
- Selezione indipendente di comparatori e fonti di dati esterne, effettuata senza riferimento ai risultati dello studio non controllato. Questi devono riflettere lo standard di cura e allinearsi strettamente con le caratteristiche dello studio non controllato per mitigare le distorsioni, tra cui la selezione, l'attrito e la distorsione della misurazione.
- Preferenza per i metodi che utilizzano i dati dei singoli pazienti, come i punteggi di propensione, il calcolo g o la stima doppiamente robusta, per migliorare l'affidabilità dell'analisi.
- Esplorazione approfondita delle ipotesi sottostanti, tra cui positività, sovrapposizione ed equilibrio, con confusione residua affrontata attraverso analisi di sensibilità, come l'uso di controlli negativi e positivi, controlli esterni alternativi o analisi quantitativa delle distorsioni. Ciò garantisce che eventuali potenziali distorsioni non compromettano la validità delle conclusioni sugli effetti del trattamento.
- Documentazione completa sulla sicurezza, che garantisce che i risultati di sicurezza siano ben definiti e comparabili tra il gruppo di trattamento e quello di controllo.
Esame degli endpoint surrogati
L'HAS sta imponendo requisiti più severi sugli endpoint surrogati, in particolare in contesti non oncologici, dove l'uso di misure non convalidate è cresciuto. Solo gli endpoint con una comprovata correlazione con gli esiti a lungo termine potrebbero essere accettabili. Anche i dati sulla sicurezza e sulla qualità della vita, allineati con gli obiettivi incentrati sul paziente, potrebbero acquisire importanza.
Evoluzione del processo di raccolta dei dati durante l'EAP
Un'area in cui si prevede un'evoluzione significativa è il processo di raccolta dei dati durante l'EAP, che è stato un punto di contesa di lunga data all'interno del settore. I rappresentanti del settore, tra cui LEEM, hanno sollevato preoccupazioni sui costi elevati e sull'utilità limitata dell'attuale quadro di raccolta dati, in gran parte a causa di dati incompleti. Il completamento dei dati è attualmente di circa il 65%, mentre HAS prevede che oltre il 90% consideri i dati robusti. LEEM ha specificamente chiesto una riforma del PUT-RD – un protocollo per l'uso temporaneo e la raccolta dei dati; Questo è un argomento che verrà approfondito nella terza parte di questa serie.
In risposta, HAS ha lavorato per snellire e semplificare la raccolta dei dati, esplorando l'uso dei registri esistenti, come BaMaRa per le malattie rare, e sfruttando il National Health Insurance Claims Database. L'Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie ha rafforzato l'importanza della raccolta sistematica delle RWE per bilanciare l'accesso precoce al mercato delle terapie innovative. Tali dati convaliderebbero i risultati degli studi clinici su periodi più lunghi e su popolazioni di pazienti più ampie, scoprendo potenzialmente effetti a lungo termine o fornendo approfondimenti comparativi tra i trattamenti. L'Haut Conseil ha anche evidenziato la necessità di un registro nazionale per monitorare i risultati del mondo reale delle innovazioni terapeutiche, in particolare in aree critiche come l'oncologia.
Affrontando queste sfide, l'HAS mira a migliorare il valore dei dati raccolti durante il PAA, garantendo un migliore sostegno al processo decisionale e riducendo nel contempo gli oneri finanziari e amministrativi per i portatori di interessi.
In risposta, HAS ha lavorato per snellire e semplificare la raccolta dei dati, esplorando l'uso dei registri esistenti, come BaMaRa per le malattie rare, e sfruttando il National Health Insurance Claims Database. L'Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie ha rafforzato l'importanza della raccolta sistematica delle RWE per bilanciare l'accesso precoce al mercato delle terapie innovative. Tali dati convaliderebbero i risultati degli studi clinici su periodi più lunghi e su popolazioni di pazienti più ampie, scoprendo potenzialmente effetti a lungo termine o fornendo approfondimenti comparativi tra i trattamenti. L'Haut Conseil ha anche evidenziato la necessità di un registro nazionale per monitorare i risultati del mondo reale delle innovazioni terapeutiche, in particolare in aree critiche come l'oncologia.
Affrontando queste sfide, l'HAS mira a migliorare il valore dei dati raccolti durante il PAA, garantendo un migliore sostegno al processo decisionale e riducendo nel contempo gli oneri finanziari e amministrativi per i portatori di interessi.
Opportunità e sfide della nuova dottrina
La dottrina rivista presenta sia sfide che opportunità per le parti interessate. Requisiti di prova più severi e pressioni finanziarie possono rendere più difficile garantire l'accesso anticipato. Già la metà delle richieste di EAP viene respinta a causa di un'insufficiente presunta innovatività che include criteri di pianificazione delle prove. Ciò sottolinea la necessità di una pianificazione strategica precoce durante lo sviluppo clinico, compresa la convalida degli endpoint surrogati e l'anticipazione di confronti indiretti con l'accesso ai dati del registro.
D'altra parte, una dottrina più chiara porterà una maggiore prevedibilità per l'industria, allineando l'EAP alle migliori pratiche internazionali. Ampliando l'uso dei dati del mondo reale e dei confronti indiretti, l'HAS può creare nuovi percorsi di valutazione in contesti complessi, mentre processi semplificati di raccolta dei dati potrebbero ridurre i costi e gli oneri amministrativi.
L'EAP francese è a un bivio, bilanciando il suo impegno per l'innovazione con la responsabilità finanziaria e l'imperativo di curare i pazienti di oggi dimostrando i risultati di domani. Perfezionando il suo quadro di evidenze, HAS mira a garantire che l'EAP continui a mantenere la sua promessa.
Restate sintonizzati per la parte finale di questa serie, in cui discuteremo dell'evoluzione del processo di raccolta dei dati, compreso il potenziale utilizzo dei registri e dei database delle assicurazioni sanitarie per rafforzare la raccolta di RWE.
D'altra parte, una dottrina più chiara porterà una maggiore prevedibilità per l'industria, allineando l'EAP alle migliori pratiche internazionali. Ampliando l'uso dei dati del mondo reale e dei confronti indiretti, l'HAS può creare nuovi percorsi di valutazione in contesti complessi, mentre processi semplificati di raccolta dei dati potrebbero ridurre i costi e gli oneri amministrativi.
L'EAP francese è a un bivio, bilanciando il suo impegno per l'innovazione con la responsabilità finanziaria e l'imperativo di curare i pazienti di oggi dimostrando i risultati di domani. Perfezionando il suo quadro di evidenze, HAS mira a garantire che l'EAP continui a mantenere la sua promessa.
Restate sintonizzati per la parte finale di questa serie, in cui discuteremo dell'evoluzione del processo di raccolta dei dati, compreso il potenziale utilizzo dei registri e dei database delle assicurazioni sanitarie per rafforzare la raccolta di RWE.
Questo articolo riassume la comprensione dell'argomento da parte di Cencora sulla base delle informazioni pubblicamente disponibili al momento della stesura (si vedano le fonti elencate) e l'esperienza degli autori in questo settore. Eventuali raccomandazioni fornite nell'articolo potrebbero non essere applicabili a tutte le situazioni e non costituiscono una consulenza legale; I lettori non dovrebbero fare affidamento sull'articolo nel prendere decisioni relative agli argomenti discussi.
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Fonti
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- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Roma BN. Tempistica degli studi di conferma per i farmaci a cui è stata concessa l'approvazione accelerata sulla base di misure surrogate dal 2012 al 2021. Forum sulla salute JAMA. 2023; 4(3):e230217. DOI:10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Roma BN, Kesselheim AS. Conseguenze normative e cliniche di studi di conferma negativi di farmaci antitumorali ad approvazione accelerata: studio osservazionale retrospettivo. BMJ. 2021; 374:n1959. DOI:10.1136/BMJ.N1959
- HA. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Ottobre 2024. Disponibile all'indirizzo: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- HA. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d'un pari lors d'une demande d'accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- HA. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d'évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Disponibile all'indirizzo: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Giugno 2025. Disponibile all'indirizzo: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Articolo 76. 2023. Disponibile all'indirizzo: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20 maggio 2025. Disponibile presso: https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. Accesso rapido a medicinali innovativi, garantendo al contempo una valutazione pertinente delle tecnologie sanitarie. Posizione dell'autorità nazionale francese per la sanità. BMJ Medicina basata sull'evidenza. 2024;29:1-5.
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