Oltre le definizioni: Le complessità della categorizzazione della terapia cellulare
Sin dalla sua nascita nel 19° secolo,1 la terapia cellulare ha subito una notevole evoluzione, diventando sempre più complessa e sfumando i confini tra le modalità terapeutiche. Le terapie avanzate, come le immunoterapie a base di cellule CAR-T, si stanno dimostrando molto promettenti in oncologia e nelle malattie autoimmuni, mentre le terapie a base di cellule staminali geneticamente modificate possono essere utilizzate efficacemente per affrontare la causa alla base delle malattie genetiche rare. Comprendere la complessità delle convenzioni di denominazione può creare confusione, ma è necessario per navigare efficacemente nel percorso di sviluppo per portare queste terapie avanzate sul mercato.
Luigi Cicchini
Direttore, Affari scientifici, Terapia cellulare e genica di Cencora
Distinzioni normative
Nonostante gli sforzi della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per armonizzare la politica normativa, permangono delle sfide. Le terapie cellulari sono state ampiamente classificate dalla FDA come prodotti che "includono immunoterapie cellulari, vaccini contro il cancro e altri tipi di cellule autologhe e allogeniche". 2 L'EMA classifica i medicinali per la terapia cellulare somatica come quelli che contengono cellule viventi "utilizzati per curare, diagnosticare o prevenire malattie". 3 Similmente, l'American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT) aggiunge che si tratta del "trasferimento di uno o più tipi specifici di cellule in una persona per curare o prevenire una malattia".4
Insieme, queste definizioni implicano che esiste una distinzione tra un prodotto di terapia cellulare ben definito e una terapia tissutale complessa e variabile o un trapianto di organi che consiste di molti tipi di cellule ed elementi strutturali del tessuto non definiti. Le autorità di regolamentazione hanno ampliato questa distinzione: le linee guida della FDA sottolineano la necessità di una composizione definita, compresa l'identificazione e la caratterizzazione della popolazione cellulare, della purezza, della potenza e della vitalità,5 [5] e l'EMA specifica che "la miscela cellulare deve essere caratterizzata e la sua composizione controllata".6
Nonostante le sfumature nel linguaggio delle linee guida, le autorità di regolamentazione concordano su una distinzione tra prodotti farmaceutici di terapia cellulare avanzata e altre terapie basate sui trapianti a causa delle differenze nella loro natura biologica e nel meccanismo terapeutico.
Fabbricazione e destinazione d'uso
Allo stesso modo, un elemento chiave di differenziazione tra le terapie cellulari e prodotti simili a base di tessuti, come il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), risiede nelle sfumature del processo di produzione e dell'uso previsto. Ad esempio, l'EMA indica che le cellule "non [be] devono essere destinate a essere utilizzate per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore"3 e devono "contenere o essere costituite da cellule o tessuti ingegnerizzati"7 e devono essere sottoposte a manipolazioni sostanziali e/o avere una funzione essenziale diversa da quella del materiale di partenza.
Il punto di vista della FDA è in gran parte concorde, in quanto i farmaci biologici a base cellulare devono essere manipolati in modo più che minimale ed essere destinati ad applicazioni non omologhe. 8 In questo caso, l'attenzione sia all'uso previsto che alla produzione (manipolazione) elimina i trapianti di organi e i prodotti HSCT destinati alla ricostituzione del midollo osseo dall'idoneità alla classificazione.
Innovazione interdisciplinare
Un'altra sfumatura per quanto riguarda la composizione del prodotto farmaceutico si osserva quando sono necessari scaffold o matrici per lo sviluppo di un prodotto farmaceutico funzionale basato su cellule o tessuti ingegnerizzati. L'Alliance for Regenerative Medicine (ARM) sottolinea l'importanza degli scaffold e delle matrici nel migliorare il potenziale terapeutico delle terapie cellulari, in quanto questi componenti possono fornire supporto strutturale, promuovere l'adesione cellulare e facilitare la rigenerazione dei tessuti. 9 Dal punto di vista della classificazione, la FDA specifica che i prodotti che combinano le cellule con scaffold o matrici sono prodotti combinati, guidati dalle linee guida CBER e CDER, ove pertinente.10
Analogamente, l'EMA può classificare tali prodotti come prodotti multidisciplinari di ingegneria tissutale nell'ambito del quadro ATMP.6
In entrambi i casi, è necessario disporre di una caratterizzazione dettagliata sia della componente cellulare che dello scaffold/matrice, compresa la biocompatibilità, le proprietà meccaniche e i profili di degradazione.
Decodifica delle convenzioni di denominazione nella terapia genica ex vivo
Infine, è interessante notare la differenza nella convenzione di denominazione del campo per le terapie cellulari geneticamente modificate. Ad esempio, le immunoterapie cellulari come le CAR-T sono comunemente indicate semplicemente come terapia cellulare,11 tuttavia le terapie con cellule staminali ematopoietiche corrette per i geni sono spesso indicate come terapia genica.12 Ciò può causare confusione in quanto entrambe sono terapie cellulari geneticamente modificate, note anche come terapie geniche ex vivo. La ragione della discrepanza nella convenzione di denominazione risiede nell'obiettivo dell'intervento terapeutico: la modificazione genetica delle immunoterapie cellulari ha lo scopo di migliorare la funzionalità delle cellule, mentre l'obiettivo principale della modificazione genetica nelle terapie basate sulle cellule staminali è quello di fungere da veicolo per la consegna di un gene terapeutico o correttivo.
Mentre entrambi gli approcci sono in realtà terapie cellulari geneticamente modificate, le immunoterapie cellulari possono essere semplicemente indicate come "terapia cellulare" a causa dell'attenzione alla funzione immunitaria della componente cellulare, mentre le terapie cellulari geneticamente modificate basate su cellule staminali sono chiamate "terapia genica" a causa dell'enfasi sulla correzione genetica.
Cambiare i paradigmi
Il panorama in evoluzione della terapia cellulare significa un cambiamento negli approcci terapeutici, mostrando la versatilità e il potenziale degli interventi basati sulle cellule. Ogni farmaco prodotto o candidato è davvero unico e, man mano che la terapia cellulare diventa più interdisciplinare, la comprensione di chiare distinzioni garantisce un percorso strutturato per lo sviluppo, la valutazione e la commercializzazione. L'applicazione ponderata di una convenzione di denominazione standard promuoverà la chiarezza e la coerenza in questo campo complesso e innovativo.
Cencora incoraggia i lettori a esaminare i riferimenti forniti nel presente documento e tutte le informazioni disponibili relative agli argomenti menzionati nel presente documento e a fare affidamento sulla propria esperienza e competenza nel prendere decisioni in merito, poiché l'articolo può contenere dichiarazioni di marketing e non costituisce una consulenza legale.
Citazioni
1. J.-J. Lefrère e P. Berche, "La thérapeutique du docteur Brown-Séquard", Histoire de la médecine, vol. 71, n. 2, pp. 69-75, 2010.
2. (Food and Drug Administration) degli Stati Uniti, "Prodotti per terapie cellulari e geniche", 20, 3, 2023. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products
3. Agenzia europea per i medicinali, "Medicinali per terapie avanzate: Panoramica", Agenzia europea per i medicinali. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
4. Società americana per la terapia genica e cellulare, "Nozioni di base sulla terapia cellulare", 18 12 2023. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/cell-therapy-basics
5. Food and Drug Administration degli Stati Uniti, "Linee guida per l'industria: Test di potenza per prodotti di terapia cellulare e genica", 01 2011. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20%26%20biologics/published/Final-Guidance-for-Industry--Potency-Tests-for-Cellular-and-Gene-Therapy-Products.pdf
6. Agenzia europea per i medicinali, "Linee guida sui medicinali a base di cellule umane", Agenzia europea per i medicinali, 09 01 2008. [Online]A questo punto, Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-human-cell-based-medicinal-products_en.pdf
7. Agenzia europea per i medicinali, "Documento di riflessione sulla classificazione dei medicinali per terapie avanzate", 21 05 2015. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
8. C. Iglesias-Lopez, A. Agusti, M. Obach e A. Vallano, "Quadro normativo per i medicinali per terapie avanzate in Europa e negli Stati Uniti", Frontiers in Pharmacology, vol. 10, n. 2019, 2019.
9. Alliance for Regenerative Medicine, "Ingegneria tissutale e terapeutica: Spunti da un workshop scientifico", 06 09 2023. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2024/02/20240215-ARM-Tissue-Engineering-White-Paper.pdf
10. Food and Drug Administration degli Stati Uniti, "Linee guida per l'industria: Current Good Tissue Practice (CGTP) e requisiti aggiuntivi per i produttori di cellule umane, tessuti e prodotti cellulari e a base di tessuti (HCT/Ps)", 12 2011. Accesso effettuato il 7 novembre 2024. Disponibile online all'indirizzo: https://www.fda.gov/media/82724/download
11. C. June, R. O'Connor, O. Kawalekar, S. Ghassemi e M. Milone, "Immunoterapia con cellule CAR T per il cancro umano", Science, vol. 359, n. 6382, pp. 1361-1365, 2018.
12. K. High e M. Roncarolo, "Terapia genica", The New England Journal of Medicine, vol. 381, n. 5, pp. 455-464, 2019.
Risorse correlate
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