Articolo
Controllo della realtà CMC: Rischi in fase avanzata che influiscono sull'approvazione
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Martin Mewies, PhD
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Thomas de Marchin, PhD
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Michael Day, PhD
Comprendere i principali colli di bottiglia nello sviluppo CMC in fase avanzata e il loro impatto sul successo dell'invio
Le aziende biofarmaceutiche devono affrontare diverse sfide comuni CMC (chimica, produzione e controlli), che in genere emergono in fase avanzata di sviluppo e pesano molto sul successo della presentazione. I principali sono la giustificazione delle specifiche, la convalida del processo, la comparabilità e la prontezza di produzione.
Al centro di questi problemi c'è la strategia di controllo complessiva: se il richiedente può dimostrare un'adeguata comprensione delle materie prime, dei parametri critici di processo, degli attributi critici di qualità, dei metodi analitici e della variabilità della produzione e mostrare come questi elementi garantiscano collettivamente una qualità costante del prodotto.
Molti sviluppatori sottovalutano ciò che è necessario per raggiungere la prontezza di produzione. Se le autorità di regolamentazione hanno dubbi sulla qualità del prodotto, sulla coerenza del processo di produzione o sull'affidabilità dei dati degli studi clinici, ciò può innescare un'ispezione e può comportare ritardi nell'approvazione o il rifiuto totale della domanda.
Al centro di questi problemi c'è la strategia di controllo complessiva: se il richiedente può dimostrare un'adeguata comprensione delle materie prime, dei parametri critici di processo, degli attributi critici di qualità, dei metodi analitici e della variabilità della produzione e mostrare come questi elementi garantiscano collettivamente una qualità costante del prodotto.
Molti sviluppatori sottovalutano ciò che è necessario per raggiungere la prontezza di produzione. Se le autorità di regolamentazione hanno dubbi sulla qualità del prodotto, sulla coerenza del processo di produzione o sull'affidabilità dei dati degli studi clinici, ciò può innescare un'ispezione e può comportare ritardi nell'approvazione o il rifiuto totale della domanda.
Per superare questi colli di bottiglia, i produttori dovranno considerare attentamente le decisioni tempestive e come allineare la strategia CMC alle aspettative normative per evitare ritardi e supportare il successo dell'approvazione del primo ciclo.
Principali colli di bottiglia nello sviluppo di CMC in fase avanzata
Un problema che viene comunemente rilevato durante un'analisi delle lacune sono le specifiche non compendiali, in particolare per quanto riguarda il controllo microbiologico che diverge dai metodi farmacopei. Un esempio è il test della carica microbica per i farmaci biologici che diverge per un motivo di processo o per un motivo correlato al prodotto.
Ciò si verifica spesso quando una piccola o media azienda è sotto pressione finanziaria per andare avanti rapidamente e propone specifiche stabilite da una "regola empirica" piuttosto che essere basate sulla sicurezza, l'efficacia o la capacità di processo. In quanto tali, mancano dei dati necessari per giustificare la specifica. Ciò rende molto difficile quando il produttore, o un'azienda che ha acquisito il prodotto, passa alla produzione commerciale.
Un'altra causa principale è quando un prodotto viene sviluppato per un particolare mercato e poi, come parte dell'espansione globale, il produttore cerca di portare quel prodotto in altre giurisdizioni, a quel punto piccole divergenze dai metodi farmacopei iniziano a diventare un problema.
Un terzo problema spesso osservato riguarda le specifiche di potenza per i prodotti legacy che non sono più in linea con le aspettative più rigorose dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) o della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. In tali situazioni, i produttori possono cercare di allineare retroattivamente una specifica alle aspettative attuali. Questo può essere particolarmente impegnativo, poiché modificare il processo di produzione in una fase avanzata può essere estremamente costoso sia in termini di tempo che di fatica. Gli sviluppatori potrebbero anche non avere le competenze statistiche necessarie per stabilire e giustificare in modo solido una specifica appropriata.
Ciò si verifica spesso quando una piccola o media azienda è sotto pressione finanziaria per andare avanti rapidamente e propone specifiche stabilite da una "regola empirica" piuttosto che essere basate sulla sicurezza, l'efficacia o la capacità di processo. In quanto tali, mancano dei dati necessari per giustificare la specifica. Ciò rende molto difficile quando il produttore, o un'azienda che ha acquisito il prodotto, passa alla produzione commerciale.
Un'altra causa principale è quando un prodotto viene sviluppato per un particolare mercato e poi, come parte dell'espansione globale, il produttore cerca di portare quel prodotto in altre giurisdizioni, a quel punto piccole divergenze dai metodi farmacopei iniziano a diventare un problema.
Un terzo problema spesso osservato riguarda le specifiche di potenza per i prodotti legacy che non sono più in linea con le aspettative più rigorose dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) o della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. In tali situazioni, i produttori possono cercare di allineare retroattivamente una specifica alle aspettative attuali. Questo può essere particolarmente impegnativo, poiché modificare il processo di produzione in una fase avanzata può essere estremamente costoso sia in termini di tempo che di fatica. Gli sviluppatori potrebbero anche non avere le competenze statistiche necessarie per stabilire e giustificare in modo solido una specifica appropriata.
È probabile che a un certo punto del ciclo di vita del prodotto ci sarà un cambio di sito di produzione, la necessità di scalare o, potenzialmente, un cambio di proprietà. Ciascuno di questi scenari richiederà un esercizio di comparabilità per dimostrare che le modifiche in questione non compromettono la sicurezza o l'efficacia del prodotto.
Sfortunatamente, le lacune nei dati storici spesso rendono difficile stabilire un ponte credibile tra il vecchio sito e il nuovo sito, un compito che è reso più complesso se ci sono cambiamenti di processo o analitici nel tempo. Queste lacune diventano spesso evidenti quando una grande azienda acquisisce le risorse di sviluppatori più piccoli e ha bisogno di spostare le linee di produzione, solo per trovare difficile conciliare le specifiche con la realtà produttiva.
Un solido esercizio di comparabilità richiede anche criteri di accettazione chiaramente definiti. In pratica, un certo grado di differenza esisterà sempre a seguito di un cambiamento, sia esso attribuibile al cambiamento stesso o alla variabilità naturale inerente sia al processo che all'apparecchiatura di misurazione, in particolare quando i dati sono limitati. La definizione di margini di equivalenza adeguati e la scelta di un solido approccio statistico per dimostrare la comparabilità sono quindi tra gli aspetti più impegnativi dell'esercizio.
Per molte aziende, in particolare per gli sviluppatori più piccoli che si affidano alle organizzazioni di produzione a contratto (CMO), una cattiva gestione del processo e una documentazione incompleta possono essere estremamente problematiche. Se i risultati o le deviazioni non risolti fuori specifica non vengono registrati correttamente o la causa principale non viene identificata, ciò può avere un effetto a catena significativo in seguito e sarà difficile da spiegare alle autorità di regolamentazione, riducendo la fiducia.
Sfortunatamente, le lacune nei dati storici spesso rendono difficile stabilire un ponte credibile tra il vecchio sito e il nuovo sito, un compito che è reso più complesso se ci sono cambiamenti di processo o analitici nel tempo. Queste lacune diventano spesso evidenti quando una grande azienda acquisisce le risorse di sviluppatori più piccoli e ha bisogno di spostare le linee di produzione, solo per trovare difficile conciliare le specifiche con la realtà produttiva.
Un solido esercizio di comparabilità richiede anche criteri di accettazione chiaramente definiti. In pratica, un certo grado di differenza esisterà sempre a seguito di un cambiamento, sia esso attribuibile al cambiamento stesso o alla variabilità naturale inerente sia al processo che all'apparecchiatura di misurazione, in particolare quando i dati sono limitati. La definizione di margini di equivalenza adeguati e la scelta di un solido approccio statistico per dimostrare la comparabilità sono quindi tra gli aspetti più impegnativi dell'esercizio.
Per molte aziende, in particolare per gli sviluppatori più piccoli che si affidano alle organizzazioni di produzione a contratto (CMO), una cattiva gestione del processo e una documentazione incompleta possono essere estremamente problematiche. Se i risultati o le deviazioni non risolti fuori specifica non vengono registrati correttamente o la causa principale non viene identificata, ciò può avere un effetto a catena significativo in seguito e sarà difficile da spiegare alle autorità di regolamentazione, riducendo la fiducia.
Un'altra sfida frequente in fase avanzata è scoprire che i metodi analitici che erano adeguati durante lo sviluppo non sono sufficientemente robusti per il rilascio commerciale, i test di stabilità o il trasferimento del metodo. La convalida del metodo, la qualificazione, il trasferimento, la strategia dello standard di riferimento e la gestione del ciclo di vita devono quindi essere considerati ben prima della presentazione.
A ciò si aggiunge l'evoluzione delle aspettative normative sulla qualità fin dalla progettazione (QbD), insieme a requisiti di confidenza sempre più rigorosi, hanno alzato l'asticella per la progettazione sperimentale e i quadri statistici utilizzati per analizzare i dati.
I programmi di stabilità possono presentare problemi simili. Tempi insufficienti, cambiamenti nella metodologia analitica durante lo sviluppo, comparabilità inadeguata tra lotti di sviluppo e commerciali o un numero insufficiente di lotti rappresentativi su scala commerciale possono limitare la durata di conservazione che le autorità di regolamentazione sono disposte ad accettare al momento dell'approvazione.
Queste carenze sono particolarmente difficili da correggere in una fase avanzata del processo, poiché i dati mancanti spesso non possono essere ricostruiti o estrapolati e possono richiedere la generazione di ulteriori dati di stabilità a lungo termine. Ciò può comportare ritardi costosi ed evitabili.
A ciò si aggiunge l'evoluzione delle aspettative normative sulla qualità fin dalla progettazione (QbD), insieme a requisiti di confidenza sempre più rigorosi, hanno alzato l'asticella per la progettazione sperimentale e i quadri statistici utilizzati per analizzare i dati.
I programmi di stabilità possono presentare problemi simili. Tempi insufficienti, cambiamenti nella metodologia analitica durante lo sviluppo, comparabilità inadeguata tra lotti di sviluppo e commerciali o un numero insufficiente di lotti rappresentativi su scala commerciale possono limitare la durata di conservazione che le autorità di regolamentazione sono disposte ad accettare al momento dell'approvazione.
Queste carenze sono particolarmente difficili da correggere in una fase avanzata del processo, poiché i dati mancanti spesso non possono essere ricostruiti o estrapolati e possono richiedere la generazione di ulteriori dati di stabilità a lungo termine. Ciò può comportare ritardi costosi ed evitabili.
Un problema che si verifica comunemente è la convalida del processo e un'eccessiva dipendenza dai tradizionali "tre batch di convalida" come impostazione predefinita. I moderni approcci del ciclo di vita alla convalida del processo prevedono che l'estensione della qualificazione delle prestazioni del processo (PPQ) sia scientificamente fondata e basata sul rischio, considerando la conoscenza del processo, la variabilità, l'esperienza di produzione, la scala e la capacità del programma PPQ di fornire un'adeguata garanzia di prestazioni continue del processo.
Gli approcci statistici possono svolgere un ruolo importante nel dimostrare tale garanzia piuttosto che basarsi semplicemente su un numero predeterminato di lotti.
Esperimenti inadeguati o mal progettati avranno un impatto sulla conoscenza del prodotto e sulla robustezza del processo CMC, il che comporterà problemi di convalida più avanti nello sviluppo.
Gli approcci statistici possono svolgere un ruolo importante nel dimostrare tale garanzia piuttosto che basarsi semplicemente su un numero predeterminato di lotti.
Esperimenti inadeguati o mal progettati avranno un impatto sulla conoscenza del prodotto e sulla robustezza del processo CMC, il che comporterà problemi di convalida più avanti nello sviluppo.
Un approccio pratico alla gestione dei colli di bottiglia
Molti dei colli di bottiglia che si verificano lo fanno a causa di un pensiero a breve termine, di una scarsa governance dei dati, della mancanza di supervisione delle CRO o del processo di produzione in generale e di processi di due diligence strettamente mirati.
I produttori possono ridurre il rischio che si verifichino problemi in fase avanzata con una pianificazione precoce e l'adozione di un approccio basato sul rischio al processo di produzione. Ad esempio, le divergenze nei metodi farmacopeici possono essere mitigate valutando l'allineamento tra tutti i mercati previsti fin dall'inizio piuttosto che come un ripensamento durante l'espansione globale.
È imperativo che i produttori costruiscano la conoscenza del prodotto fin dalla fase più precoce possibile e comprendano e documentino gli attributi critici della qualità. I produttori devono investire in test sufficienti per comprendere la capacità del processo e i potenziali rischi e stabilire specifiche significative e giustificabili.
Allo stesso tempo, applicando il pensiero QbD fin dall'inizio, i produttori saranno in grado di ottenere una conoscenza del processo maggiore e più solida, spesso con meno esperimenti. Una corretta struttura dei dati (ad esempio, il campionamento in punti temporali informativi negli studi di stabilità) può rendere 100 punti dati ben progettati più potenti di 1.000 punti dati raccolti male.
I produttori possono ridurre il rischio che si verifichino problemi in fase avanzata con una pianificazione precoce e l'adozione di un approccio basato sul rischio al processo di produzione. Ad esempio, le divergenze nei metodi farmacopeici possono essere mitigate valutando l'allineamento tra tutti i mercati previsti fin dall'inizio piuttosto che come un ripensamento durante l'espansione globale.
È imperativo che i produttori costruiscano la conoscenza del prodotto fin dalla fase più precoce possibile e comprendano e documentino gli attributi critici della qualità. I produttori devono investire in test sufficienti per comprendere la capacità del processo e i potenziali rischi e stabilire specifiche significative e giustificabili.
Allo stesso tempo, applicando il pensiero QbD fin dall'inizio, i produttori saranno in grado di ottenere una conoscenza del processo maggiore e più solida, spesso con meno esperimenti. Una corretta struttura dei dati (ad esempio, il campionamento in punti temporali informativi negli studi di stabilità) può rendere 100 punti dati ben progettati più potenti di 1.000 punti dati raccolti male.
Supervisione e coinvolgimento di esperti
Un'adeguata supervisione delle parti interessate e dei dati è imperativa. Quando lavorano con i CMO, i produttori devono stabilire requisiti contrattuali chiari per pacchetti di dati completi, documentazione tempestiva delle deviazioni e analisi delle cause principali delle anomalie. Ciò significa trattare la governance dei dati CMO come un rischio e un requisito CMC.
I produttori possono anche contribuire a mitigare i problemi successivi coinvolgendo esperti normativi e CMC per condurre un'analisi precoce delle lacune e per identificare dove potrebbe essere necessario inasprire le specifiche o giustificarle con le agenzie.
I produttori possono anche contribuire a mitigare i problemi successivi coinvolgendo esperti normativi e CMC per condurre un'analisi precoce delle lacune e per identificare dove potrebbe essere necessario inasprire le specifiche o giustificarle con le agenzie.
Inoltre, per garantire che i dati raccolti siano di qualità sufficiente, i produttori dovrebbero prendere in considerazione l'idea di coinvolgere in anticipo gli statistici per guidare il modo in cui i dati dovrebbero essere raccolti, piuttosto che essere introdotti a posteriori semplicemente per analizzare i dati. Avere dati di buona qualità fin dall'inizio rende più facile:
- Proporre e difendere specifiche conformi alle normative e producibili
- Giustificare scientificamente e statisticamente le decisioni
- Crea ponti di comparabilità credibili utilizzando i dati storici, evitando la necessità di rigenerare i batch presso i siti dei mittenti
- Dimostrare chiaramente la capacità produttiva durante la due diligence o, se del caso, la revisione dell'acquisizione
Conclusione: Una filosofia di integrità dei dati
Ciò che è alla base di tutte le attività CMC, e sarà vitale per una solida presentazione normativa, è la disponibilità di dati adeguati e appropriati generati fin dalle prime fasi di sviluppo. Per prevenire e superare i problemi CMC che spesso si verificano più avanti nello sviluppo, i produttori dovrebbero considerare l'integrità dei dati come una filosofia di produzione, non semplicemente come una casella di controllo della conformità.
Informazioni sugli autori:
Martin Mewies, PhD, è Direttore, Affari normativi, CMC, presso Cencora. Ha oltre 30 anni di esperienza nella biochimica delle proteine, con più di 20 anni in CMC/regolamentazione dei farmaci biologici.
Thomas de Marchin, PhD, è Direttore associato di statistica e scienza dei dati presso Cencora, dove applica metodologie statistiche avanzate e algoritmi di apprendimento automatico per ottimizzare la scoperta di farmaci e l'efficienza della produzione. Con una profonda esperienza nella conformità normativa, in particolare negli standard FDA e GMP, colma il divario tra approcci analitici complessi e applicazioni farmaceutiche pratiche.
Michael Day, PhD, è Direttore senior della strategia normativa e CMC di Cencora. Vanta oltre 25 anni di esperienza in ambito normativo, CMC e di qualità, comprese le interazioni dirette con la FDA su richieste di LCR e BLA nelle terapie cellulari e geniche.
Thomas de Marchin, PhD, è Direttore associato di statistica e scienza dei dati presso Cencora, dove applica metodologie statistiche avanzate e algoritmi di apprendimento automatico per ottimizzare la scoperta di farmaci e l'efficienza della produzione. Con una profonda esperienza nella conformità normativa, in particolare negli standard FDA e GMP, colma il divario tra approcci analitici complessi e applicazioni farmaceutiche pratiche.
Michael Day, PhD, è Direttore senior della strategia normativa e CMC di Cencora. Vanta oltre 25 anni di esperienza in ambito normativo, CMC e di qualità, comprese le interazioni dirette con la FDA su richieste di LCR e BLA nelle terapie cellulari e geniche.
Dichiarazione di non responsabilità:
Le informazioni fornite in questo articolo non costituiscono una consulenza legale. Cencora, Inc. incoraggia vivamente i lettori a rivedere le informazioni disponibili relative agli argomenti discussi e a fare affidamento sulla propria esperienza e competenza nel prendere decisioni correlate.
