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Modification des exigences en matière de preuves pour le programme d’accès anticipé (EAP) français : Que pourrions-nous voir au cours de l’année à venir ?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
Le programme français d’accès précoce a été une bouée de sauvetage pour les patients atteints de maladies graves ou rares, mais les pressions financières croissantes et les questions sur la capacité à confirmer les données cliniques préliminaires dans la vie réelle entraînent des changements. Comment ces réformes vont-elles remodeler l’accès aux thérapies innovantes, et qu’est-ce que cela signifie pour l’avenir de l’innovation pharmaceutique ?
Programme d’accès anticipé en France : Relever les défis pour soutenir l’innovation et l’accès
Dans la première partie de cette série, nous avons exploré comment le programme d’accès précoce (EAP) français a contribué à fournir aux patients atteints de maladies graves ou rares un accès plus rapide à des traitements susceptibles de sauver des vies. Entre 2021 et 2024, 122 décisions favorables ont accordé à plus de 120 000 patients un accès anticipé à des thérapies innovantes. Pourtant, des questions sur la viabilité financière à long terme du programme et ses lacunes dans la capacité de confirmer les données cliniques préliminaires dans le cadre d’un suivi d’essais cliniques plus long, ou dans la vie réelle, ont émergé. Cela a contribué à la baisse de la probabilité d’approbation au cours de l’année écoulée, qui est passée de 78 % entre 2021 et 2023 à 50 % au premier semestre 2024.
Dans cette deuxième partie de notre série en trois parties, nous examinons pourquoi la Haute Autorité de Santé (HAS) s’est lancée dans une révision de la doctrine méthodologique de l’EAP. Nous explorons les moteurs et les implications de ces changements, y compris les exigences plus strictes en matière de données probantes, l’intégration des données probantes du monde réel (RWE) et la pression pour un cadre plus responsable pour gérer l’incertitude clinique et financière.
Dans cette deuxième partie de notre série en trois parties, nous examinons pourquoi la Haute Autorité de Santé (HAS) s’est lancée dans une révision de la doctrine méthodologique de l’EAP. Nous explorons les moteurs et les implications de ces changements, y compris les exigences plus strictes en matière de données probantes, l’intégration des données probantes du monde réel (RWE) et la pression pour un cadre plus responsable pour gérer l’incertitude clinique et financière.
Pourquoi le HAS resserre-t-il les exigences en matière de preuves ?
1. Absence de confirmation de l’efficacité après l’administration du PAE
De 2021 à 2024, alors que 85 des 122 approbations d’accès précoce ont reçu des avis favorables (70 %), seuls 47 (39 %) des médicaments évalués à accès précoce ont démontré une efficacité suffisante pour obtenir une note ASMR de II ou III. De manière alarmante, 24 (20 %) ont reçu un ASMR V indiquant qu’il n’y avait pas d’amélioration substantielle par rapport à la norme de soins dans l’indication remboursée malgré l’approbation initiale du PAE. Cela met en évidence les lacunes dans la prédiction de la valeur à long terme des innovations. HAS a également établi des comparaisons avec la voie d’approbation accélérée de la FDA avec des préoccupations concernant les retards dans les essais de confirmation et les directives de traitement :
- Une fois les médicaments approuvés dans le cadre de la procédure d’approbation accélérée de la FDA, les essais qui confirment les avantages cliniques du médicament prennent en moyenne 3,5 ans. De plus, 25 % de ces essais durent plus de 5,8 ans, ce qui indique des retards importants dans la vérification de l’innocuité et de l’efficacité des traitements.
- Les médicaments qui donnent finalement des résultats négatifs dans les essais de confirmation post-approbation sont toujours mentionnés ou recommandés dans les lignes directrices de traitement qui les avaient intégrés après l’approbation, ce qui soulève des inquiétudes quant à la sécurité des patients et à la prise de décision clinique.
Inspiré à la fois par des réflexions internes et des expériences internationales, HAS cherche à créer un cadre plus clair pour s’assurer que les thérapies bénéficiant d’un accès précoce tiennent leurs promesses initiales. Cela est essentiel pour protéger les patients et veiller à ce que les fonds publics ne soient pas indéfiniment alloués à des traitements qui ne présentent pas une valeur ajoutée suffisante dans les essais cliniques ou dans le monde réel, en particulier à une époque de pressions financières croissantes.
2. La viabilité financière mise à rude épreuve
La réforme du PAE de 2021 visait à assurer la viabilité financière, mais la flambée des coûts a remis en question cet objectif. Les dépenses liées au PAE sont passées de 472 millions d’euros en 2022 à 700 millions d’euros prévus en 2025, même après l’application de rabais pendant le PAE. La Direction de la Sécurité Sociale (DSS) a exprimé des inquiétudes quant aux rabais manqués et aux retards dans les négociations sur les prix, créant des risques fiscaux alors que le gouvernement planifie le budget 2026 de l’assurance maladie (PLFSS).
Cette pression financière est encore accentuée par l’accélération du taux de croissance des médicaments distribués à l’hôpital, qui comprennent la plupart des médicaments EAP. Entre 2021 et 2023, les dépenses hospitalières en médicaments ont augmenté à un taux moyen de 13,5 % par an, contre 4,5 % pour l’ensemble du marché pharmaceutique, ajoutant près de 800 millions d’euros par an aux coûts de santé publique.
Cette pression financière est encore accentuée par l’accélération du taux de croissance des médicaments distribués à l’hôpital, qui comprennent la plupart des médicaments EAP. Entre 2021 et 2023, les dépenses hospitalières en médicaments ont augmenté à un taux moyen de 13,5 % par an, contre 4,5 % pour l’ensemble du marché pharmaceutique, ajoutant près de 800 millions d’euros par an aux coûts de santé publique.
Que peut-on attendre de la nouvelle doctrine ?
Alors que la doctrine mise à jour était initialement attendue au début de 2025, des retards suggèrent qu’elle sera maintenant finalisée plus tard dans l’année. Le cadre révisé maintiendra probablement l’accent mis par la HAS sur la garantie de données probantes solides et méthodologiquement solides au moment de l’évaluation. Cela pourrait entraîner un accès réduit pour les innovations reposant sur des plans de développement clinique avec des études à un seul bras, des comparateurs incorrects ou des critères de substitution non validés. Cependant, on s’attend à ce que HAS élargisse le rôle des comparaisons indirectes et des données du monde réel pour tenir compte des contextes où les essais contrôlés randomisés (ECR) sont irréalisables.
Des plans de développement structurés comme pierre angulaire
HAS est susceptible de mettre davantage l’accent sur le plan de développement clinique soumis lors des demandes d’accès précoce. Ce plan doit décrire une voie solide vers la production de données de confirmation, avec des critères d’évaluation, des comparateurs et des méthodologies bien définis. HAS considère ce plan de développement comme un élément central de la « présomption d’innovation », aux côtés des besoins non satisfaits et des avantages substantiels pour les patients.
Définition des preuves acceptables
Reconnaissant les limites des ECR dans certains contextes, la HAS explore d’autres sources de données probantes. Il s’agit notamment de :
- Comparaisons indirectes, telles que les méta-analyses en réseau ou les comparaisons indirectes ajustées appariées
- Les données probantes du monde réel issues d’études observationnelles, à condition qu’elles répondent à des critères stricts de robustesse et de pertinence clinique
Les règles relatives à ces méthodologies seront probablement publiées en 2025 dans le cadre de l’examen de la HAS. Les principes clés des méthodologies de comparaison externe devraient s’aligner sur les normes actuelles de la HAS, notamment les suivantes. Ces principes visent à garantir que les comparaisons externes sont scientifiquement solides, minimisant les incertitudes et appuyant des conclusions crédibles sur les avantages et les risques du traitement.
- Justification de l’absence de randomisation, avec une justification claire à l’appui de la méthodologie choisie.
- Planification proactive des comparaisons indirectes au cours du développement clinique, y compris les définitions a priori de la question clinique, de la population étudiée, de l’intervention, du comparateur et des résultats, le tout détaillé dans un protocole complet et un plan d’analyse statistique.
- Revues systématiques menées pour identifier les variables pronostiques pertinentes, les facteurs de confusion, les modificateurs d’effet et les sources de données externes appropriées, garantissant une génération de données probantes robustes.
- Sélection indépendante des comparateurs et des sources de données externes, effectuée sans référence aux résultats de l’essai non contrôlé. Ceux-ci doivent refléter la norme de soins et s’aligner étroitement sur les caractéristiques de l’essai non contrôlé pour atténuer les biais, y compris les biais de sélection, d’attrition et de mesure.
- Préférence pour les méthodes utilisant des données individuelles sur les patients, telles que les scores de propension, le calcul g ou l’estimation doublement robuste, pour améliorer la fiabilité de l’analyse.
- Exploration approfondie des hypothèses sous-jacentes, y compris la positivité, le chevauchement et l’équilibre, avec des facteurs de confusion résiduels traités par des analyses de sensibilité, telles que l’utilisation de contrôles négatifs et positifs, de contrôles externes alternatifs ou d’une analyse des biais quantitatifs. Cela permet de s’assurer que les biais potentiels ne compromettent pas la validité des conclusions concernant les effets du traitement.
- Documentation complète sur l’innocuité, garantissant que les résultats en matière d’innocuité sont bien définis et comparables entre le groupe de traitement et le groupe témoin.
Examen minutieux des critères d’évaluation de substitution
La HAS impose des exigences plus strictes sur les critères de substitution, en particulier dans les milieux non oncologiques, où l’utilisation de mesures non validées s’est accrue. Seuls les critères d’évaluation ayant une corrélation avérée avec les résultats à long terme pourraient être acceptables. Les données sur la sécurité et la qualité de vie, alignées sur les objectifs centrés sur le patient, pourraient également gagner en importance.
Évolution du processus de collecte des données pendant le programme EAP
Un domaine où l’on s’attend à une évolution importante est le processus de collecte de données pendant le PAE, qui est un point de discorde de longue date au sein de l’industrie. Les représentants de l’industrie, y compris LEEM, ont soulevé des préoccupations concernant les coûts élevés et l’utilité limitée du cadre actuel de collecte de données, en grande partie en raison de données incomplètes. Le taux d’achèvement des données est actuellement d’environ 65 %, tandis que HAS s’attend à ce que plus de 90 % considèrent les données comme robustes. LEEM a spécifiquement appelé à une réforme du PUT-RD - un protocole pour l’utilisation temporaire et la collecte de données ; C’est un sujet qui sera exploré plus en détail dans la troisième partie de cette série.
En réponse, la HAS s’est efforcée de rationaliser et de simplifier la collecte de données, en explorant l’utilisation des registres existants, tels que BaMaRa pour les maladies rares, et en tirant parti de la base de données nationale des demandes de remboursement d’assurance maladie. Le Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie a souligné l’importance d’une collecte systématique des données probantes du monde réel afin d’équilibrer l’accès précoce au marché pour les thérapies innovantes. De telles données valideraient les résultats des essais cliniques sur de plus longues périodes et sur des populations de patients plus larges, ce qui pourrait révéler des effets à long terme ou fournir des informations comparatives entre les traitements. Le Haut Conseil a également souligné la nécessité d’un registre national pour suivre les résultats réels des innovations thérapeutiques, en particulier dans des domaines critiques tels que l’oncologie.
En relevant ces défis, la HAS vise à accroître la valeur des données recueillies dans le cadre du PAE, en assurant une meilleure prise de décision assistée tout en réduisant les charges financières et administratives pour les parties prenantes.
En réponse, la HAS s’est efforcée de rationaliser et de simplifier la collecte de données, en explorant l’utilisation des registres existants, tels que BaMaRa pour les maladies rares, et en tirant parti de la base de données nationale des demandes de remboursement d’assurance maladie. Le Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie a souligné l’importance d’une collecte systématique des données probantes du monde réel afin d’équilibrer l’accès précoce au marché pour les thérapies innovantes. De telles données valideraient les résultats des essais cliniques sur de plus longues périodes et sur des populations de patients plus larges, ce qui pourrait révéler des effets à long terme ou fournir des informations comparatives entre les traitements. Le Haut Conseil a également souligné la nécessité d’un registre national pour suivre les résultats réels des innovations thérapeutiques, en particulier dans des domaines critiques tels que l’oncologie.
En relevant ces défis, la HAS vise à accroître la valeur des données recueillies dans le cadre du PAE, en assurant une meilleure prise de décision assistée tout en réduisant les charges financières et administratives pour les parties prenantes.
Opportunités et défis de la nouvelle doctrine
La doctrine révisée présente à la fois des défis et des opportunités pour les parties prenantes. Des exigences plus strictes en matière de preuves et des pressions financières peuvent rendre l’accès précoce plus difficile à obtenir. Déjà, la moitié des demandes du PAE sont rejetées en raison d’une innovation présumée insuffisante qui inclut des critères de planification des données probantes. Cela souligne la nécessité d’une planification stratégique précoce pendant le développement clinique, y compris la validation des critères de substitution et l’anticipation des comparaisons indirectes avec l’accès aux données du registre.
D’autre part, une doctrine plus claire apportera une plus grande prévisibilité à l’industrie, alignant le PAE sur les meilleures pratiques internationales. En élargissant l’utilisation des données du monde réel et des comparaisons indirectes, HAS peut créer de nouvelles voies d’évaluation dans des contextes complexes, tandis que des processus de collecte de données rationalisés pourraient réduire les coûts et les fardeaux administratifs.
L’EAP français est à la croisée des chemins, trouvant un équilibre entre son engagement en faveur de l’innovation et sa responsabilité financière et l’impératif de traiter les patients d’aujourd’hui tout en prouvant les résultats de demain. En affinant son cadre de données probantes, HAS vise à s’assurer que le PAE continue de tenir ses promesses.
Restez à l’écoute pour la dernière partie de cette série, où nous discuterons de l’évolution du processus de collecte de données, y compris l’utilisation potentielle des registres et des bases de données d’assurance maladie pour renforcer la collecte des données du monde réel.
D’autre part, une doctrine plus claire apportera une plus grande prévisibilité à l’industrie, alignant le PAE sur les meilleures pratiques internationales. En élargissant l’utilisation des données du monde réel et des comparaisons indirectes, HAS peut créer de nouvelles voies d’évaluation dans des contextes complexes, tandis que des processus de collecte de données rationalisés pourraient réduire les coûts et les fardeaux administratifs.
L’EAP français est à la croisée des chemins, trouvant un équilibre entre son engagement en faveur de l’innovation et sa responsabilité financière et l’impératif de traiter les patients d’aujourd’hui tout en prouvant les résultats de demain. En affinant son cadre de données probantes, HAS vise à s’assurer que le PAE continue de tenir ses promesses.
Restez à l’écoute pour la dernière partie de cette série, où nous discuterons de l’évolution du processus de collecte de données, y compris l’utilisation potentielle des registres et des bases de données d’assurance maladie pour renforcer la collecte des données du monde réel.
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Sources
- Charlotte Masia. Accés précoce. Conditions méthodologiques requises pour la prise et levée d’un pari. Point d’étape du groupe de travail. Commission de la transparence en 2025. L’APICCS. 2025. Consulté le 8 août 2025. Disponible à l’adresse : https://www.apiccs.com/wp-content/uploads/API-Bulletin-Transparence-2025.pdf
- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Rome BN. Calendrier des essais de confirmation des médicaments ayant obtenu une approbation accélérée sur la base de mesures de substitution de 2012 à 2021. Forum sur la santé JAMA. 2023; 4(3) :e230217. doi :10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Rome BN, Kesselheim AS. Conséquences réglementaires et cliniques des essais de confirmation négatifs des médicaments anticancéreux à approbation accélérée : étude observationnelle rétrospective. BMJ. 2021; 374 :n1959. doi :10.1136/bmj.n1959
- A. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Octobre 2024. Disponible à l’adresse : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- A. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d’un pari lors d’une demande d’accès précoce pré-AMM ou post-AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- A. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d’évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Disponible à l’adresse : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l’Enfance et de l’âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Juin 2025. Disponible à l’adresse : https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Article 76. 2023. Disponible à l’adresse : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d’évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20 mai 2025. Disponible à l’adresse suivante : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. Accès rapide à des médicaments innovants tout en assurant une évaluation pertinente des technologies de la santé. Position de la Haute Autorité de santé. BMJ Médecine fondée sur des preuves. 2024;29:1-5.
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