​​​Warum der Erfolg von CGT von der Neudefinition der Pharmakovigilanz für Langzeitrisiken abhängt

Während PV-Fachleute traditionell für die Erkennung, Bewertung, das Verständnis und die Vermeidung von UEs und anderen arzneimittelbezogenen Problemen verantwortlich sind, bedeuten die einzigartigen Sicherheitsherausforderungen von CGTs und die Art und Weise, wie die Regulierungsbehörden jetzt mit CGTs umgehen, dass sich PV-Teams anpassen müssen und infolgedessen zu einem zentralen Treiber des Wertes eines Produkts während seines gesamten Lebenszyklus werden. 

In diesem Artikel untersuchen wir die spezifischen Risiken von CGTs und was sie für die Signalerkennung bedeuten, wie die Gesundheitsbehörden reagiert haben und wie die Pharmakovigilanz-Rolle aussehen muss, um den anhaltenden Erfolg dieser transformativen Produkte zu gewährleisten. 

Beurteilung und Behandlung von unerwünschten Ereignissen mit CGTs 

Industrie und Aufsichtsbehörden sind es gewohnt, UEs von kleinen Molekülen, die typischerweise dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel sind, oder von Biologika zu bewerten und zu behandeln, bei denen UEs oft durch Immunantworten oder Produktionsschwankungen angetrieben werden.²

CGTs verändern die Art und Weise, wie wir über PV denken, grundlegend. Sie verlagern die Nutzen-Risiko-Diskussion auf akute Ereignisse mit hohem Schweregrad, verzögerte irreversible Risiken und langfristige Unsicherheit (siehe Tabelle). 

Tabelle: Die frühen und langfristigen Risiken von CGTs

Akute Ereignisse mit hohem Schweregrad 

Frühphasenrisiken sind ein Problem für CGTs, insbesondere für Zelltherapien wie CAR-T, und können das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) umfassen.^3,4 Diese treten oft innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung auf und werden durch eine starke Immunaktivierung ausgelöst und können von leichten grippeähnlichen Symptomen bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen Komplikationen reichen. Bei den Patienten kann es auch zu verlängerten Zytopenien und Infektionen kommen,5 was sowohl den Mechanismus der Therapie als auch ihre Auswirkungen auf das Immunsystem widerspiegelt. 

Verzögerte Risiken 

 
Längerfristig verschiebt sich das Risikoprofil – insbesondere bei Gentherapien. Ein großes Problem ist die Hepatotoxizität, ein Zeichen für eine immunvermittelte Leberentzündung nach der Behandlung. 6 Die Symptome können mehrere Wochen bis Monate nach der Verabreichung auftreten und lebensbedrohlich sein.   

Seltenere Risiken sind thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und sekundäre Malignome im Zusammenhang mit der Insertionsonkogenese⁷ – insbesondere aufgrund der viralen Vektor-vermittelten Transgeninsertion. Die insertionelle Onkogenese ist ein Off-Target-Effekt, bei dem eine veränderte Genregulation zur Tumorbildung beitragen kann. 8 Diese sekundären Malignome sind neue, unabhängige Krebsarten, die sich nach der Behandlung entwickeln. In einigen gemeldeten CAR-T-Fällen haben T-Zell-Malignome, einschließlich Lymphome oder Leukämien, das manipulierte CAR-Transgen enthalten.⁷

Ein weiteres Beispiel für ein langfristiges Risiko ist die Dauerhaftigkeit der Wirkung: Ein therapeutisches Transgen kann je nach molekularem Mechanismus der Gentherapie im Laufe der Zeit verloren gehen. 9 Der Verlust der Transgenexpression kann bedeuten, dass der Patient keinen therapeutischen Nutzen mehr erhält. Bei AAV-basierten Therapien können Anti-Vektor-Immunantworten die erneute Verabreichung desselben Vektors einschränken.

Diese verzögerten Risikofaktoren haben die Gesundheitsbehörden dazu veranlasst, Nachbeobachtungsfristen von bis zu 15 Jahren für Hochrisikosysteme zu verlangen.¹⁰      

Probleme, die langfristige Unsicherheit verursachen 

Es gibt auch andere Probleme bei CGTs, die eine Quelle der Unsicherheit sind. Ein Problem ist das Risiko der Immunogenität. Bei Patienten kann es zu Immunreaktionen gegen modifizierte Zellen kommen, was zu einem Verlust der Wirksamkeit führt – insbesondere bei allogenen oder von Spendern stammenden Produkten.¹¹

Bei Gen-Editing-Therapien ist ein Bereich, der Wachsamkeit erfordert, das Potenzial für unbeabsichtigte Off-Target-Veränderungen der DNA.^12,13  Dies hat die FDA dazu veranlasst, Leitlinienentwürfe herauszugeben, in denen Studien zur Sequenzierung der nächsten Generation empfohlen werden, um das Off-Target-Editing-Risiko zu bewerten und die Ergebnisse an die Behörde zu melden.¹⁴  

Wie CGT die Erkennung von Änderungssignalen gefährdet  

Die mit CGTs verbundenen Risikofaktoren erfordern eine grundlegende Änderung der Art und Weise, wie PV-Teams Sicherheitssignale überwachen. Diese Risiken und Unsicherheiten stellen die PV-Teams in die Pflicht, die Art und Weise zu ändern, wie sie Sicherheitssignale überwachen – von der schnellen Reaktion auf akute UEs bis hin zur Durchführung langfristiger Risikomanagementbewertungen für dauerhafte nachteilige Veränderungen im Körper. Bei all diesen Modalitäten müssen mehrere Bereiche kontinuierlich überwacht werden. Dazu gehört, wie lange die therapeutische Wirkung anhält, ob sich Immunreaktionen im Laufe der Zeit entwickeln und ob Risiken einer Keimbahnübertragung^{bestehen 15} - bei der Vektor- oder genetisches Material unbeabsichtigt auf Fortpflanzungszellen übertragen wird und das genetische Material beeinträchtigen könnte, das an die Nachkommen weitergegeben wird - oder eine verzögerte Entzündung.

Die Verwaltung der Signalerkennung für diese Produkte wird jedoch durch strukturelle und wissenschaftliche Einschränkungen der Daten erschwert. In der Regel werden CGTs in sehr kleinen Patientenpopulationen eingesetzt, oft bei seltenen Krankheiten, was die statistische Aussagekraft einschränkt und die Anwendung quantitativer Standardinstrumente wie Disproportionalitätsanalysen erschwert.  

Darüber hinaus sind Patienten und Behandlungen sehr heterogen, und Unterschiede in der Schwere der Erkrankung, früheren Therapien und sogar der verfahrenstechnischen Variabilität führen zu erheblichem Rauschen in den Daten.  

Erschwerend kommt hinzu, dass viele wichtige Sicherheitssignale lange Latenzzeiten haben, was bedeutet, dass unerwünschte Ereignisse möglicherweise erst Monate oder Jahre später auftreten. Diese Signale können auch schwer von der zugrunde liegenden Krankheit oder Verfahrenskomplikationen zu unterscheiden sein, was die Kausalität weiter verschleiert. 

Andere Faktoren verwirren die Dateninterpretation, einschließlich der Tatsache, dass Patienten, die vor CAR T stark einer Chemotherapie ausgesetzt waren, mit größerer Wahrscheinlichkeit sekundäre Malignome entwickeln. Darüber hinaus macht ein Phänomen, das als genomische Instabilität bekannt ist, einige Patienten anfälliger für sekundäre Malignome, mit oder ohne CAR-T .¹⁶ 

Die Erwartungen der Gesundheitsbehörden an die CGT-Sicherheit verstehen 

Die unmittelbaren und potenziellen langfristigen Risiken – sowie die Unsicherheit –, die CGTs mit sich bringen, sind den Gesundheitsbehörden gut bewusst, die mit der Einführung modalitätsspezifischer Leitlinien17, einer verbesserten Aufsicht nach der Zulassung, langfristigen Nachsorgeanforderungen und verbindlichen Risikomanagementplänen reagiert haben. Sowohl die FDA als auch die EMA haben versucht, transformatives Potenzial mit inhärenter Unsicherheit in Einklang zu bringen, indem sie einen lebenszyklusbasierten Ansatz zur Nutzen-Risiko-Bewertung von CGTs verfolgen. 

Es gibt zwar einige Unterschiede zwischen dem formalisierteren Ansatz der EMA für Folgestudien und RMPs und dem flexibleren Ansatz der FDA, aber beide Behörden haben im Allgemeinen eine andere Denkweise gegenüber CGTs als gegenüber kleinen Molekülen und Biologika. Sie akzeptieren eine gewisse Unsicherheit im Voraus, insbesondere bei schweren oder seltenen Krankheiten mit unerfüllten Bedürfnissen. Es wird jedoch ein rigoroses Risikomanagement nach der Zulassung erwartet, das durch eine laufende Datenerhebung und Neubewertung unterstützt wird. Da der klinische Nutzen von CGTs im Vergleich zu kleinen Molekülen oder Biologika ebenfalls verzögert sein kann, betonen die Aufsichtsbehörden die Bedeutung einer langfristigen Nachbeobachtung durch längere Beobachtungszeiträume.¹⁷

Da immer mehr Patienten behandelt werden und neue Daten das Wissen über eine Produktklasse erweitern, erwarten die Aufsichtsbehörden gleichzeitige Aktualisierungen der Kennzeichnung, der Sicherheitsmaßnahmen und der allgemeinen Nutzen-Risiko-Schlussfolgerungen. Dadurch rückt die PV-Rolle ins Rampenlicht – sie wird von einer Compliance-Anforderung zu einer strategischen Fähigkeit, die für den langfristigen Erfolg einer CGT von zentraler Bedeutung ist. 

Neudefinition der Rolle von PV zu Beginn und über den gesamten CGT-Lebenszyklus hinweg 

Angesichts ihrer komplexen Sicherheits- und Nutzenprofile – und des langfristigen Folgeansatzes, den die Aufsichtsbehörden verfolgen – verlangen CGTs, dass die Pharmakovigilanz weit über ihre traditionelle Rolle der Erfassung und Meldung unerwünschter Ereignisse nach der Zulassung hinausgeht. In diesem komplizierteren Umfeld sollte PV frühzeitig eingebettet werden, um die Patientensicherheit, das Vertrauen der Behörden und den langfristigen Vermögenswert zu unterstützen. Mit dieser breiteren Rolle kann die Pharmakovigilanz als zentraler Faktor für den langfristigen Erfolg von CGT anerkannt werden. 

Traditionelle PV umfasst bereits die Erkennung, Bewertung, das Verständnis und die Prävention von medizinischen Problemen. Mit CGTs benötigen PV-Teams eine längere Nachsorge, eine tiefere biologische Interpretation und eine individuellere Sicherheitsüberwachung. Im Gegensatz zu herkömmlichen kleinen Molekülen oder monoklonalen Antikörpern erfordern CGTs häufig biologische Prozesse wie zelluläre Transplantation, dauerhafte Genexpression und nachgeschaltete Signalwegmodifikation. Diese Unsicherheit unterstreicht die entscheidende strategische Rolle, die PV bei der Kontextualisierung der Nutzen-Risiko-Bewertung zu frühen Zeitpunkten zusammen mit der langfristigen Nachbeobachtung spielt.²⁰ 

Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass die Verantwortung für den Patientenlebenszyklus in Sicherheitspläne eingebettet ist, was bedeutet, dass die Sicherheitsüberwachung weit über die Zeit nach dem Inverkehrbringen hinausgeht, wenn die Unsicherheit am größten ist. In diesen Sicherheitsplänen müssen PV-Teams proaktiv mit verzögerten Signalen, irreversiblen Effekten und begrenzten klinischen Datensätzen umgehen. Sie müssen die Datenkontinuität über alle Lebensphasen hinweg sicherstellen, z. B. wenn Patienten von der pädiatrischen in die Erwachsenenversorgung wechseln.

Neben der frühen Einbettung muss sich auch der PV-Analyseansatz ändern. Anstatt sich auf traditionelle quantitative Methoden zur Erkennung und Interpretation von Sicherheitsdaten zu verlassen, sollten sich CGTs auf eine von Experten geleitete, qualitative Bewertung verlassen. In der Praxis bedeutet dies, dass medizinisch ausgebildete Sicherheitsexperten Einzelfälle aktiv und gründlich prüfen müssen – mit Blick auf den klinischen Kontext, die biologische Plausibilität, den Zeitpunkt von Ereignissen und Muster bei einer kleinen Anzahl von Patienten, um eine ganzheitlichere Sicht auf potenzielle Risiken zu erhalten. 

PV-Teams in CGT-Unternehmen müssen daher die Vektorbiologie, Muster der Immunantwort und potenzielle Unterschiede bei UEs bei ähnlichen Therapien verstehen sowie behandlungsbedingte Effekte von Krankheitsprogression oder Verfahrenskomplikationen unterscheiden.  

Eine weitere wichtige Veränderung, die PV-Teams vornehmen sollten, ist das Denken über einzelne Produkte hinaus. PV-Teams müssen Klasseneffekte und neue wissenschaftliche Erkenntnisse aktiv überwachen und die Sicherheitsstrategien für ihre Produkte anpassen, wenn sich das Feld weiterentwickelt. 

Fazit 

CGTs verändern die Medizin, und mit diesem Ehrgeiz gehen neue Risiken und ein veränderter regulatorischer Ansatz einher. Um ihr Potenzial auszuschöpfen, obliegt es den Unternehmen, die Patientensicherheit durch kontinuierliche, langfristige Nachbeobachtung zu verwalten, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Laufe der Zeit vollständig zu verstehen und auf eine verstärkte regulatorische Kontrolle vorbereitet zu sein.  

Pharmakovigilanz muss weit mehr als eine operative Funktion werden. Unternehmen sollten PV als zentrale Säule des Werterhalts und als Quelle der Innovation über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg erkennen.  Sie muss als wissenschaftliche Disziplin akzeptiert werden, die auf Biologie und klinischer Interpretation basiert; als strategischer Vermögenswert, der Entwicklungs- und Zugangsentscheidungen mitgestalten kann; und als Kern, um sicherzustellen, dass CGTs ihr Versprechen langfristig sicher einhalten.

Cencora engagiert sich dafür, die Landschaft der neuartigen Therapien mit maßgeschneiderten Dienstleistungen während des gesamten Produktlebenszyklus zu verändern. Mit einer nachgewiesenen Erfolgsbilanz bei der erfolgreichen Markteinführung komplexer Produkte weltweit unterstützen wir Sie mit umfassendem regulatorischem Fachwissen, strategischer Beratung, Spezialvertrieb und innovativen Logistiklösungen, um Sie bei der Navigation durch die komplexen Wege der Produktentwicklung zu unterstützen.

*Quellen unten aufgeführt

Hinweis:
Die in diesem Artikel enthaltenen Informationen stellen keine Rechtsberatung dar. Cencora, Inc. empfiehlt den Lesern dringend, die verfügbaren Informationen zu den behandelten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigene Erfahrung und ihr Fachwissen zu verlassen.

Quellen:

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   Das Journal für Pharmakologie und experimentelle Therapeutika, November 2011. Abgerufen am 30. Juni 2026. https://jpet.aspetjournals.org/article/S0022-3565(24)46599-3/abstract
3. Xiao X, Huang S, Chen S, Wang Y, et al. Mechanismen des Zytokinfreisetzungssyndroms und der Neurotoxizität der CAR-T-Zelltherapie und der damit verbundenen Präventions- und Managementstrategien. J Exp Clin Krebs Res. November 2021. Abgerufen am 30. Juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8600921/
4. Ahmed N, Wesson W, Lutfi F, et al. Optimierung des Post-CAR-T-Überwachungszeitraums bei Empfängern von Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel und Lisocabtagene Maraleucel. Blut Adv. Oktober 2024. Abgerufen am 30. Juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11568755/
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