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Mehrstufige Netzwerk-Metaregression: Ein Schritt vorwärts in der HTA-Evidenzsynthese?
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Paul Turner, PhD, MSc
Die mehrstufige Netzwerk-Metaregression wird von HTA-Agenturen zunehmend als Methode zur Überwindung von Bedenken anerkannt, die beim Vergleich von Studien mit verschiedenen Studiendesigns für dieselbe Intervention und Indikation auftreten. Die Methode ist besonders attraktiv, wenn die Studiendaten begrenzt sind, z. B. bei der Behandlung seltener Krankheiten
Abbildung 1. Behandlungsnetzwerk
Problem
Abbildung 1. Behandlungsnetzwerk
Viele Behandlungen werden in ihren Zulassungsstudien nur gegen ein Placebo oder eine Standardbehandlung getestet und es fehlen daher direkte Vergleiche der Wirksamkeit mit Wettbewerbern. Indirekte Behandlungsvergleiche (ITCs) sind bei Health Technology Assessments (HTAs) üblich, bei denen keine direkten Studien (insbesondere über das gesamte Spektrum oder Netzwerk von Behandlungen, die für eine bestimmte Erkrankung zugelassen sind) verfügbar sind.
Die für ITCs verfügbaren Studiendaten können auf individueller Patientenebene (IPD) oder als aggregierte Daten (AD) vorliegen, die typischerweise auf der Ebene des Behandlungsarms liegen. Die Netzwerk-Metaanalyse (NMA) wird häufig als ITC-Technik verwendet, um gleichzeitig mehrere Studien zu vergleichen, die einen gemeinsamen Komparator haben, was zu relativen Behandlungseffekten, Behandlungsrankings und Schätzungen der Unsicherheit führt. Abbildung 1 zeigt, wie sowohl direkte als auch indirekte Evidenz in ein Netzwerk für eine Intervention eingebunden werden können (wobei die Studie für Behandlung A direkt gegen Behandlung B war, aber Studien für B und C indirekt miteinander verbunden sind, da sie beide gegen ein Placebo waren).
Die für ITCs verfügbaren Studiendaten können auf individueller Patientenebene (IPD) oder als aggregierte Daten (AD) vorliegen, die typischerweise auf der Ebene des Behandlungsarms liegen. Die Netzwerk-Metaanalyse (NMA) wird häufig als ITC-Technik verwendet, um gleichzeitig mehrere Studien zu vergleichen, die einen gemeinsamen Komparator haben, was zu relativen Behandlungseffekten, Behandlungsrankings und Schätzungen der Unsicherheit führt. Abbildung 1 zeigt, wie sowohl direkte als auch indirekte Evidenz in ein Netzwerk für eine Intervention eingebunden werden können (wobei die Studie für Behandlung A direkt gegen Behandlung B war, aber Studien für B und C indirekt miteinander verbunden sind, da sie beide gegen ein Placebo waren).
Abbildung 1. Behandlungsnetzwerk
NMA verwendet jedoch nur AD und erfordert die Annahme, dass die Verteilung der Kovariaten aus allen einzelnen Versuchspopulationen im Netzwerk homogen ist (d.h. Ähnlichkeiten, die einen fairen Vergleich ermöglichen und nicht zu höchst unsicheren oder verzerrten Schlussfolgerungen führen); Verzerrungen treten auf, wenn es Heterogenität zwischen den Patientenpopulationen der Studien, Studiendesigns, Behandlungspfaden und der Verteilung von Behandlungseffektmodifikatoren wie Alter, frühere Behandlung(en) oder Schweregrad der Erkrankung gibt. Die Netzwerk-Metaregression (NMR) baut auf NMA auf und ermöglicht es, Unterschiede zwischen den Studien in den Modifikatoren des Behandlungseffekts (Variablen, die die Stärke oder Richtung der Beziehung zwischen Behandlung und Ergebnis ändern) für einen Regressionsmodellierungsrahmen anzupassen.
Durch den Einsatz von NMR können Analysten untersuchen, ob die Behandlungseffekte im Netzwerk variieren. NMR erfordert jedoch immer noch AD, und solche Aggregationsmethoden wurden als anfällig für Falschdarstellungen kritisiert, wenn die in der aggregierten Studie beobachteten Beziehungen nicht die auf individueller Ebene widerspiegeln (Aggregation/ökologische Verzerrung). Die Ergänzung der NMA mit Populationsanpassungstechniken – z. B. matching-adjustierter indirekter Vergleich (MAIC) und simulierter Behandlungsvergleich (STC) – kann dazu beitragen, Aggregationsverzerrungen und Kovariatenungleichgewichte zu überwinden. MAIC gewichtet IPD neu, um der Verteilung von AD für bekannte behandlungseffektmodifizierende Kovariaten zu entsprechen, während STC ein Regressionsmodell an die IPD anpasst, um das Ergebnis in der AD-Studie abzuschätzen. Beide Methoden sind auf paarweise Vergleiche beschränkt, die keine relativen Bewertungen über ein Netzwerk von Interventionen hinweg vornehmen können, und haben Einschränkungen bei der Rückleitung auf Zielpopulationen, wenn diese sich signifikant von denen der Indexstudie unterscheiden (NICE TSD 18). Multilevel Network Meta-Regression (ML-NMR) ist ein aufstrebender ITC-Ansatz, der den NMA-Rahmen erweitert und gleichzeitig die Vorteile der Populationsanpassung beibehält, indem IPD- (sofern verfügbar) und AD-Datenebenen gleichzeitig verwendet werden können. Dieser Artikel untersucht die Vorzüge von ML-NMR und die Situationen, in denen die Technik für ITCs empfohlen werden könnte, die in HTA-Bewertungen verwendet werden.
Vorteile
ML-NMR unterstützt die Anpassung an Effektmodifikatoren in Studien, auch in solchen, in denen IPD nicht verfügbar ist, indem IPD-Behandlungseffekte modelliert und über die Kovariatenverteilung integriert wird, um ein probabilistisches Netzwerkmodell zu erstellen. Durch die Einbeziehung aller verfügbaren Daten im gesamten Netzwerk und die Nutzung von IPD hat ML-NMR das Potenzial für mehr Vertrauen in die Entscheidungsfindung, indem es Verzerrungen durch Behandlungseffektmodifikatoren reduziert und einen breiten Überblick über mehrere indizierte Behandlungen gleichzeitig ermöglicht. ML-NMR ermöglicht es Analysten, Schätzungen des Behandlungseffekts zu erstellen, die auf eine klar definierte Zielpopulation, wie z. B. Patienten des National Health Service (NHS), anwendbar sind, anstatt auf eine Population beschränkt zu sein, die durch eine einzige Vergleichsstudie definiert ist. Infolgedessen wird ML-NMR von den Behörden in HTA-Prozessen anerkannt und zunehmend vom britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) und der EU HTA Coordination Group unterstützt, insbesondere als Mittel zur Verringerung der Variation zwischen den Studien, zur Verbesserung der Evidenztransparenz bei den Parametern des Wirtschaftsmodells und zur Ausrichtung an den PICOs.
Bei Krankheiten, bei denen die Studiendaten begrenzt sind (z. B. seltene Krebsarten oder pädiatrische Erkrankungen), ermöglicht die ML-NMR eine flexiblere und integrativere Nutzung aller verfügbaren Daten, unterstützt fairere Zugangsentscheidungen und stärkt die Evidenz.
Herausforderungen
Trotz der Vorteile der ML-NMR ist die Methode nicht ohne Einschränkungen. Die Durchführung von ML-NMR erfordert detaillierte Kovariateninformationen aus allen Studien im Netzwerk in Form von IPD oder veröffentlichten zusammenfassenden Statistiken aus AD-Studien. Das Sammeln und Standardisieren dieser Daten kann zeitaufwändig und ressourcenintensiv sein, da diese idealerweise aus einer systematischen Literaturrecherche stammen sollten; Darüber hinaus kann die Erstellung von ML-NMR-Modellen mit großen IPD-Mengen rechenintensiv sein. Für die Durchführung dieser Analyse sind fortgeschrittene statistische Kenntnisse (z. B. Bayes'sche Frameworks und Markov-Ketten-Monte-Carlo-Simulation [MCMC] ) und Software erforderlich. Darüber hinaus geht die ML-NMR davon aus, dass die Wirkung einer Kovariate auf das Ansprechen auf die Behandlung in allen Studien konsistent ist, und die Ergebnisse können verzerrt sein, wenn diese Annahme nicht zutrifft.
Obwohl sich ML-NMR in einem frühen Entwicklungsstadium befindet, ist der zugrunde liegende Code frei verfügbar und wurde unter Berücksichtigung der Erweiterbarkeit erstellt. Die NICE Decision Support Unit (DSU) ist bestrebt, sich an neue Herausforderungen anzupassen, wie z. B. die informelle Überprüfung der Änderungen am Code-Framework zur Verwaltung negativer Binomialfunktionen, die zur Modellierung der Überdispersion in einem Endpunkt der Hämophilie-Angriffsrate erforderlich sind, wie in den Ausschusspapieren für die laufende NICE HTA ID6394 diskutiert. Standardisierten Berichtsrichtlinien fehlt es ebenfalls an Konsens, und im Gegensatz zu MAIC und STC, die durch wachsende Literatur und technische Unterstützungsdokumente (TSDs) unterstützt werden, fehlt es ML-NMR derzeit an Best-Practice-Leitlinien und Berichtsunterstützung. Die Neuheit der ML-NMR ist auch eine Herausforderung, da Interessengruppen, insbesondere diejenigen, die mit Bayes'schen Methoden oder fortgeschrittener Modellierung nicht vertraut sind, möglicherweise erhebliche Unterstützung benötigen, um ML-NMR-Ergebnisse korrekt zu interpretieren oder sogar bereit sind, Ressourcen für die Untersuchung mit der Technik bereitzustellen.
Obwohl sich ML-NMR in einem frühen Entwicklungsstadium befindet, ist der zugrunde liegende Code frei verfügbar und wurde unter Berücksichtigung der Erweiterbarkeit erstellt. Die NICE Decision Support Unit (DSU) ist bestrebt, sich an neue Herausforderungen anzupassen, wie z. B. die informelle Überprüfung der Änderungen am Code-Framework zur Verwaltung negativer Binomialfunktionen, die zur Modellierung der Überdispersion in einem Endpunkt der Hämophilie-Angriffsrate erforderlich sind, wie in den Ausschusspapieren für die laufende NICE HTA ID6394 diskutiert. Standardisierten Berichtsrichtlinien fehlt es ebenfalls an Konsens, und im Gegensatz zu MAIC und STC, die durch wachsende Literatur und technische Unterstützungsdokumente (TSDs) unterstützt werden, fehlt es ML-NMR derzeit an Best-Practice-Leitlinien und Berichtsunterstützung. Die Neuheit der ML-NMR ist auch eine Herausforderung, da Interessengruppen, insbesondere diejenigen, die mit Bayes'schen Methoden oder fortgeschrittener Modellierung nicht vertraut sind, möglicherweise erhebliche Unterstützung benötigen, um ML-NMR-Ergebnisse korrekt zu interpretieren oder sogar bereit sind, Ressourcen für die Untersuchung mit der Technik bereitzustellen.
Umsetzung
Wie bereits erwähnt, ist ML-NMR immer noch eine aufstrebende Technik: Die bahnbrechende Arbeit wurde 2020 veröffentlicht, und bisher wurden nur drei HTAs mit ML-NMR eingereicht, von denen die erste zur Veröffentlichung eines validierten Modells im Jahr 2023 durch Akademiker der NICE DSU führte, die die Technik entwickelt haben. Wo ML-NMR verwendet wurde, haben sich die Statistiker zum Ziel gesetzt, Behandlungseffekte abzuschätzen, die auf eine bestimmte Zielpopulation anwendbar sind, anstatt auf die Populationsmerkmale einer einzelnen Vergleichsstudie beschränkt zu sein. In einer Bewertung der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (TA1013) empfahl die vom NICE-Ausschuss eingesetzte externe Beratungsgruppe (EAG) dem Unternehmen, eine ML-NMR anstelle der ursprünglichen MAIC-basierten ITC des Unternehmens herzustellen. Die Begründung der EAG war, dass ML-NMR Schätzungen lieferte, die für das NHS-Ziel relevanter waren, da es die Schätzungen des Behandlungseffekts an eine vordefinierte Population anpasste, nicht nur an die Population einer Vergleichsstudie.
Die vom Unternehmen als Reaktion darauf produzierte ML-NMR erzeugte Schätzungen des Behandlungseffekts in der Zielpopulation, die das Komitee zur Entscheidungsfindung akzeptierte. Darüber hinaus lieferte die EAG in der Validierungsveröffentlichung auf der Grundlage von TA1013 detaillierte Kommentare zur Methodik, zu den Annahmen (z. B. zur Annahme der gemeinsamen Effektmodifikation) und zur korrekten Integration von ML-NMR-Ergebnissen in überlebensbasierte Kosten-Effektivitäts-Modelle; diese detaillierte Validierung dient als erster Standard für die Verwendung von ML-NMR, wenn keine veröffentlichten Leitlinien vorliegen.
Datenanforderungen und analytische Komplexität sind eine Herausforderung bei der Verwendung von ML-NMR. Selbst wenn Daten gesammelt werden können, können Machbarkeitsstudien zeigen, dass die Technik nicht in der Lage ist, die Grenzen der Evidenzbasis zu überwinden. In einer zweiten NICE-HTA, in der die Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untersucht wurde, wurde dem Hersteller auch empfohlen, eine ML-NMR für die relevante Populationsausrichtung durchzuführen. Nach Durchführung einer Machbarkeitsstudie kam der Hersteller zu dem Schluss, dass sich das Modell aufgrund der Art des Versuchsnetzwerks auf die Annahme des Modifikators mit geteiltem Effekt stützen müsste, die vom Netzwerk (TA1030) nicht unterstützt wurde. Diese Ergebnisse wurden von der EAG vereinbart und vom Ausschuss akzeptiert; in diesem Fall wurde die Notwendigkeit einer vollständigen ML-NMR vermieden.
In der dritten HTA (NICE-Referenz ID6394, noch in der Evaluation) wurde die ML-NMR als der umfassendste und am wenigsten verzerrte Ansatz angesehen. Da es zu viele Komparatoren gibt, um paarweise MAICs sinnvoll durchzuführen und zu synthetisieren, und Interpretationsschwierigkeiten aufgrund mehrerer Zielpopulationen, wurde ML-NMR ausgewählt, um die Verzerrung durch die Heterogenität zwischen den Studien in der NMA zu reduzieren, und lieferte eine Sensitivitätsanalyse für die Netzwerkanalyse.
Schlussfolgerung
Der Fall TA1013 schafft einen Präzedenzfall für die Bereitschaft von NICE, ML-NMR zu akzeptieren, und deutet darauf hin, dass die Methode in zukünftigen Einreichungen häufiger auftauchen könnte, insbesondere in der Onkologie, bei seltenen Krankheiten und bei Bewertungen mit hoher Unsicherheit.
Eine breitere Akzeptanz wird jedoch von der formalen Aufnahme der ML-NMR in die sich entwickelnden methodischen Leitlinien von NICE abhängen, wie z. B. die Spezifikation in den handelspolitischen Standards, und von einer weiteren klaren Formulierung der Beweisstandards, die bei der Verwendung solcher Methoden erwartet werden. ML-NMR ist besonders wertvoll bei Vergleichen, bei denen:
- Die Zielgruppe für die Erstattung unterscheidet sich wesentlich von den Studienpopulationen.
- IPD ist für eine oder mehrere Studien verfügbar, aber nicht für alle Studien, die Interventionen oder Vergleichspersonen von Interesse enthalten. Studien berichten über heterogene Ausgangsmerkmale und Kovariaten, von denen bekannt ist, dass sie Behandlungseffekte modifizieren.
- Herkömmliche Matching-Methoden wie MAIC führen zu Instabilität aufgrund von Überanpassung oder fehlender Überlappung oder würden zu viele paarweise Vergleiche erfordern.
Fertigungsunternehmen, die sich auf HTA-Einreichungen vorbereiten, sollten überlegen, ob ML-NMR ihr Wertversprechen stärken kann, insbesondere wenn ITCs unvermeidlich sind.
Dieser Artikel fasst das Verständnis von Cencora zu diesem Thema auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels (siehe aufgeführte Quellen) und der Expertise der Autoren in diesem Bereich zusammen. Die in diesem Artikel enthaltenen Empfehlungen sind möglicherweise nicht auf alle Situationen anwendbar und stellen keine Rechtsberatung dar. Die Leser sollten sich nicht auf den Artikel verlassen, wenn sie Entscheidungen in Bezug auf die besprochenen Themen treffen.
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Quellen
- Koordinierungsgruppe der Europäischen Union für die Bewertung von Gesundheitstechnologien. Methodische Anleitung für die quantitative Evidenzsynthese. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Anwendung der mehrstufigen Netzwerk-Metaregression in der NICE-Technologiebewertung von Quizartinib zur Induktion, Konsolidierung und Erhaltungsbehandlung von neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver akuter myeloischer Leukämie: eine externe Bewertungsgruppenperspektive. Pharmakoökonomie. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- NICE Decision Support Unit. Dokumente zur technischen Unterstützung der Evidenzsynthese. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE et al. Mehrstufige Netzwerk-Metaregression für populationsangepasste Behandlungsvergleiche. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi:10.1111/rssa.12579
