Jak mohou vývojáři buněčných a genových terapií snížit riziko FDA Kompletní dopisy s odpovědí pomocí proaktivních strategií CMC

Rozvoj buněčných a genových terapií (CGT) přinesl do zdravotnictví příslib i komplexnost. Zatímco tyto produkty transformují péči o pacienty, CGT představují nové a dynamické regulační výzvy pro společnosti a zdravotnické orgány, zejména pokud jde o chemii, výrobu a řízení (CMC).

Tyto problémy byly nedávno zdůrazněny, když americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) zveřejnil více než 200 úplných dopisů s odpovědí (CRL), které byly vydány v letech 2002 až 2024 pro produkty, které byly od té doby schváleny. Cílem FDA je při zveřejňování seznamů CRL pomoci vývojářům, kteří podávají nové žádosti, aby se poučili z chyb, kterých se dopustili ostatní.

Z FDA schválených CGT, které jsou v současné době na trhu, nejméně 10 obdrželo CRL – všechny z nich uváděly obavy z CMC. CGT používají komplexní biologické látky, a to jak při výrobě, tak v konečném léčivém přípravku, což je činí ze své podstaty variabilními. Pokud účinnost, srovnatelnost, stabilita nebo připravenost k výrobě nejsou neprůstřelné, FDA se ptá, zda pozdější šarže skutečně odpovídají šaržím, které prokázaly klinický přínos. Laťka je vysoká, protože drobné změny v procesu mohou mít zásadní vliv na výkon a bezpečnost produktu.

Seznamy CRL identifikují několik hlavních problémů s kvalitou, které byly zjištěny při přezkumech žádostí o licenci na biologická léčiva (BLA).

Jedná se o měření, které lze použít ke korelaci konečného léčivého přípravku s klinickým účinkem nebo terapeutickými přínosy.

Některé výzvy v CRL dospěly k závěru, že biomarker, který vývojář použil, nemůže být definitivně spojen s výsledkem, k čemuž by došlo, pokud by mechanismus účinku nebyl dobře definován. FDA také opakovaně označila testy účinnosti, které adekvátně neodrážejí mechanismus účinku produktu nebo které se spoléhají na starší metody bez vhodného přemostění. Dalším problémem, který byl vznesen v několika případech, bylo, že testy, které byly vyvinuty, byly stanoveny pomocí předchozí iterace léčivého přípravku, což zdůrazňuje legitimní obavu o srovnatelnost.

Vývojáři mohou snížit riziko zpoždění a sladit testování kvality produktu s regulačními očekáváními tím, že identifikují kritické atributy kvality (CQA) pro bezpečnost, účinnost a kvalitu produktu. Například účinnost CQA – která by měla být měřitelná, škálovatelná a rozumná pro posouzení během zkrácených časových os komerčního programu – může pomoci zajistit, aby byl konečný produkt konzistentně vyráběn.

To se týká dat před změnou nebo po změně při škálování, přenosu pracovišť nebo změně materiálů. Regulátoři chtějí vědět, že předchozí iterace léčivého přípravku je srovnatelná se současnou iterací. To se netýká pouze fází studia. Výrobci by také měli být schopni prokázat konzistentní výrobu léčivých přípravků ve všech navrhovaných výrobních závodech.

Dalším častým problémem zaznamenaným v CRL je nedostatečné přemostění mezi klinickým a komerčním materiálem, kdy zadavatelé neprokázali, že šarže v pozdější fázi nebo zvětšené šarže byly skutečně reprezentativní pro materiál použitý v pivotních studiích.

Sponzoři mohou řešit problémy se srovnatelností tím, že zajistí, aby každý vybraný výrobní závod vyrobil více vyhovujících šarží. Kromě toho je důležité uchovat a plně charakterizovat vzorky z raných studií pro souběžné testování během zavádění do praxe, přenosu na místo nebo změn metod. Vzhledem k tomu, že výrobní procesy a testy účinnosti se mohou během vývoje měnit, je jejich sledování a kontrola zásadní pro zajištění toho, aby konečný produkt splňoval regulační normy pro bezpečnost a kvalitu léčivých látek. Klíčovým krokem je zde zachovat "živý" příběh srovnatelnosti.

Jedním z opakujících se problémů, na které CRL poukázaly, bylo, že standardní operační postupy (SOP) nejsou dostatečné a že personál na místě nemá odpovídající školení, aby mohl vyrábět konzistentní a bezpečný léčivý přípravek. Aby bylo zajištěno, že výrobce může vyrábět bezpečný a spolehlivý léčivý přípravek, chce FDA důkazy, že výrobní zařízení je bez rizika kontaminace, že se jedná o aseptické zařízení a že návrhy čistých prostor splňují přísné normy.

Mezi klíčové kroky, které mohou sponzoři podniknout, patří provedení simulovaných kontrol před schválením a zajištění toho, aby byl personál obeznámen se standardními postupy, v ideálním případě s využitím konzultanta třetí strany, který identifikuje případné problémy a zkontroluje standardní postupy.

Mezi problémy, na které FDA upozornila, patřilo to, že údaje o stabilitě v reálném čase byly řídké a že specifikace nebyly vázány na klinicky relevantní pro CQA. Teplotní stabilita je klíčová a regulátoři chtějí mít jistotu, že se lahvičky nezhoršují a nekontaminují léčivý přípravek.

Mezi doporučené kroky patří včasné generování dat v reálném čase, provádění mapování degradace a nastavení prozatímní doby použitelnosti s obhajitelným plánem rozšíření. FDA chce, aby výrobci ve studiích ověření přepravy prokázali, že kontejner zachovává sterilitu za různých okolností. Kromě toho bude FDA chtít vědět, že zadavatel vybral logistické partnery třetích stran se zkušenostmi s chladírenským řetězcem a dodávkami just-in-time, kteří mohou ověřit každý úsek přepravních tras.

FDA očekává, že CQA a kritické parametry procesu (CPP) budou definovány včas jako součást kontrolní strategie. Agentura hledá kompletní kontrolní proces v celém životním cyklu výroby a výrobce, aby zmapovali veškeré testování procesů a testování vydání, které je třeba provést, aby vyhovovaly CQA.

FDA bude při kontrole záznamů a šarží kontrolovat procesní kontroly a integritu dat výrobce. Výrobci tedy budou muset být schopni prokázat, jak data shromáždili, a prokázat, že mají zavedenou přísnou kontrolní strategii.

I když se jedná o překážku, získání seznamu CRL není nepřekonatelnou překážkou. Nedostatky však mohou vést ke zpožděním, která mohou vyžadovat, aby vývojář požádal o prodloužení a provedl nákladné nové studie, jako je provedení testu dlouhodobé stability nebo provedení dalšího výzkumu, který by spojil test účinnosti s mechanismem účinku.

Výrobci mohou snížit riziko získání seznamu CRL tím, že do organizace začlení osvědčené postupy, mezi které patří:

• Vytvoření mezifunkčního týmu pro správu, který bude přezkoumávat testy a rozhodnutí v průběhu celého procesu vývoje a komercializace.
• Včasná spolupráce s FDA za účelem získání vědeckých rad a využití iniciativ, jako je pilotní program podpory klinických studií Advancing Rare disease Therapeutics (START) nebo jiné regulační cesty zaměřené na posílení komunikace. Jděte na tato setkání s konkrétními otázkami a prokažte znalost příslušných pokynů.
• Promluvte si s klíčovými názorovými vůdci, kteří mohou nabídnout různé pohledy na konkrétní terapeutickou kategorii, a konzultujte s odborníky třetích stran, kteří mohou vývojářům pomoci vytvořit komplexní plány pro sledování a řízení procesních změn.

Zavedením proaktivního plánování a osvědčených postupů mohou výrobci ušetřit čas a zdroje a vydat se na cestu k úspěchu.

 

Zřeknutí se:

Názory vyjádřené v tomto článku jsou výhradně názory autorů a opírají se o veřejně dostupné informace od FDA popsané výše, stejně jako o vlastní odborné znalosti autorů. Vyjádřený názor nepředstavuje právní radu a společnost Cencora, Inc. důrazně doporučuje čtenářům, aby si prostudovali dostupné informace týkající se diskutovaných témat a při rozhodování v této souvislosti se spoléhali na své vlastní zkušenosti a odborné znalosti.

O autorech

Louis Cicchini, Ph.D., je ředitelem pro vědecké záležitosti buněčné a genové terapie (CGT) ve společnosti Cencora. Specializuje se na strategické plánování pokročilých terapií se zaměřením na vývoj a implementaci mezifunkčních strategií komercializace, které zlepšují přístup k CGT.

Michael Day, Ph.D., je ředitelem pro regulační strategii a CMC ve společnosti Cencora. Mike přináší více než 25 let zkušeností v oblasti regulace, CMC a kvality, včetně přímých interakcí s FDA ohledně CRL a podání BLA v buněčných a genových terapiích.

Chcete-li se dozvědět více, navštivte https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy