Připravenost EU na hodnocení zdravotnických technologií do roku 2025: Klíčové aktualizace metodiky a praktické tipy týkající se statistických pokynů
Vzhledem k tomu, že se blíží lhůta pro produkty, které usilují o schválení EMA po 12. lednu 2025, bylo vydáno několik prováděcích aktů a technických pokynů k utváření metodiky JCA. Abychom dále objasnili statistické pokyny , vyzpovídali jsme Michaela Henniga, vrchního ředitele a vedoucího odborného oddělení statistiky HTA z našeho centra excelencepro hodnocení HTA v EU.
Pokračujte ve čtení nebo se podívejte na záznam našeho webináře "Připravte se na rok 2025: Zvládnutí nových statistických pokynů EU pro hodnocení zdravotnických technologií", abyste získali hlubší vhled do tohoto zásadního vývoje.
OTÁZKA: Můžete nám říci více o nedávném vývoji a o tom, jaké konkrétní pokyny jsou nyní k dispozici?
Tato cesta začala před několika lety iniciativouEUnetHTA 1. Klíčové výstupy této iniciativy položily základy pro naše současné metodické zaměření. Mezi nedávno zveřejněné pokyny patří:
- Metodický pokyn pro syntézu kvantitativních důkazů: Přímá a nepřímá srovnání (přijato 8. března 2024)2
- Praktický návod pro syntézu kvantitativních důkazů: Přímá a nepřímá srovnání (přijato 8. března 2024)3
- Pokyny k výsledkům společných klinických hodnocení (přijato 10. června 2024)4
- Pokyny k požadavkům na podávání zpráv o otázkách mnohosti a analýzách podskupin/citlivosti/post hoc analýzách ve společných akčních dohodách (přijato dne 10. června 2024)5
OTÁZKA: Jaký byl vývoj těchto pokynů?
Tyto pokyny byly vypracovány na základě konzultací s EUnetHTA na začátku roku 2022 a zahrnovaly vstupy zúčastněných stran, včetně pacientských organizací, farmaceutických společností a akademických institucí, během měsíčních veřejných konzultací. I když konečná znění pokynů přijatých EU sdílejí velké množství podobností s původními verzemi EUnetHTA, obsahují některé změny bez dalšího vysvětlení.
OTÁZKA: Jaký je hlavní obsah těchto dvou pokynů pro kvantitativní syntézu důkazů?
Téma syntézy důkazů tvoří základ HTA analýzy. Oba pokyny pro kvantitativní syntézu důkazů se dělí na ty, které se zabývají přímým srovnáním, a ty, které se zabývají nepřímým srovnáním.
K přímému srovnání dochází, když studie přímo porovnává lék s jinými, které jsou předmětem zájmu orgánů HTA. Tento ideální scénář však není vždy k dispozici. Chybí-li přímé srovnávací studie, jsou nutná nepřímá srovnání. Tyto pokyny pokrývají jak metodologické, tak praktické přístupy k syntéze důkazů z různých zdrojů.
Hlavní důraz je kladen na vytvoření sítě důkazů. Často je třeba sloučit více studií a různé důkazy do soudržné sítě. Tento proces zahrnuje integraci různých studií za účelem vytvoření komplexní analýzy, jak je znázorněno na uvedených příkladech potenciálních důkazních sítí (obrázek 1).
Obrázek 1. Příklady potenciálních důkazních sítí6
Pokyny pojednávají o dvou primárních statistických přístupech: frekventistickém a bayesovském. Vzhledem k možnosti začlenění informací z existujících zdrojů dat pro modelování apriorních rozdělení jsou bayesovské metody užitečné v situacích s řídkými daty.
Ani jeden z těchto přístupů není jednoznačně upřednostňován; Volba by naopak měla být odůvodněna konkrétním rozsahem a kontextem analýzy.
Je podrobně popsánoněkolik metod pro provádění nepřímých srovnání 7:
- Bucherova metodika: Upravené porovnání nepřímého zpracování (ITC) pro jednoduché sítě, kde chybí přímé důkazy.
- Metaanalýza sítě: Porovnává tři nebo více intervencí pomocí přímých a nepřímých důkazů.
- Simulované srovnání léčby (STC): Upravuje údaje o populaci, pokud jsou k dispozici údaje o jednotlivých pacientech pro jednu léčbu, a souhrnná data (AgD) pro druhou.
- Párování upravených nepřímých porovnání (MAIC): Porovnává studie opětovným vážením údajů o jednotlivých pacientech tak, aby odpovídaly základním statistikám, když je k dispozici pouze AgD.
Pokyny se rovněž zabývají scénáři, kdy randomizované studie nejsou proveditelné, zejména u vzácných onemocnění. Kladou důraz na využití individuálních údajů o pacientech a zdůrazňují důležitost kvantifikace nejistoty a hodnocení robustnosti nálezů prostřednictvím analýz citlivosti.
OTÁZKA: Jaké metodologické možnosti existují, když není k dispozici žádná přímá studie, která by porovnávala sledovanou intervenci se sledovanou srovnávací osobou?
V mnoha případech neexistuje dokonalá studie, která by přímo porovnávala intervenci zájmu s požadovaným komparátorem. Proto jsou metody ITC nezbytné. Lze je rozdělit do dvou hlavních scénářů:
- AgD metody: Síťová metaanalýza (NMA) a Bucherova metoda využívají pro srovnání AgD z více studií.
- Individuální údaje o pacientovi (IPD) Metody: Metody jako MAIC a STC vyžadují individuální údaje o pacientech z alespoň jedné studie, což umožňuje přesnější analýzy úpravou populačních rozdílů.
Analýza ITC se opírá o přístup k IPD a lze ji rozdělit na ukotvené (pomocí randomizovaných studií s kontrolním ramenem) a neukotvené (často z jednoramenných studií). Tyto techniky zahrnují pokročilé přístupy, jako je vícenásobná imputace, marginalizace a metaregrese.
MAIC, obzvláště oblíbená metoda ITC:
- Kombinuje IPD s AgD
- Zajišťuje srovnatelnost opětovným vážením na základě skóre sklonu
Prostřednictvím MAIC lze provádět srovnání i bez přímých studií, což zajišťuje srovnatelnost populací pacientů pro vyvození závěrů o účinnosti léčby.
OTÁZKA: Budou tyto metodiky přijaty?
Přijetí závisí na splnění kritérií, jako jsou:
- Dostatečnost překrývání mezi populacemi pacientů v různých studiích: Čím těsnější je shoda mezi populacemi pacientů, tím spolehlivější je srovnání.
- Komplexní znalost a použití modifikátorů efektů: Identifikovat a zohlednit všechny relevantní základní charakteristiky, které by mohly ovlivnit účinky léčby. Použijte tyto charakteristiky při převážení, abyste zvýšili přijatelnost a platnost nepřímého srovnání.
- Transparentnost díky předběžné specifikaci: Předem jasně načrtněte a předem specifikujte modely a metody. Vyhněte se selektivnímu vykazování nebo "vybírání" údajů a zachovejte vědeckou integritu.
V neukotvených situacích se odpovídající přístupy opírají o velmi silné předpoklady. Klíčové je prozkoumat a kvantifikovat všechny potenciální zdroje zkreslení zavedené těmito metodami a posoudit dopad tohoto zkreslení.
Je také nezbytné dodržovat podrobné pokyny, abyste se orientovali ve složitých neukotvených scénářích, a uvědomit si, že ne všechny metody mohou být všeobecně přijímány a že je třeba důsledně dodržovat stanovená kritéria a být plně transparentní v popisu aplikace.
OTÁZKA: Jaké jsou klíčové poznatky z pokynů k požadavkům na podávání zpráv o otázkách mnohosti a analýzách podskupin, citlivosti a post hoc?
Metodická flexibilita
Pokyny jasně uvádějí, že nepodporují konkrétní přístup, a zdůrazňují potřebu přizpůsobit metody každé jedinečné situaci8. Pečlivé zvážení a zdůvodnění zvolené metody má zásadní význam a mělo by být založeno na konkrétních dostupných důkazech.
Důležitost předběžné specifikace
Předběžné specifikace analýz je nezbytná. Před provedením jakékoli analýzy je důležité určit a zdokumentovat, které metody budou použity9. Tím se zabrání selektivnímu vykazování a zajistí se vědecká přísnost:
- Násobnost: Prozkoumejte četné výsledky v rámci PICO (populace, intervence, komparátor, výsledek). Zatímco testování více hypotéz zvyšuje pravděpodobnost statisticky významných nálezů náhodou, předběžná specifikace pomáhá toto riziko zmírnit. Při interpretaci výsledků se doporučuje vzít v úvahu multiplicitu
- Analýza podskupin: Na rozdíl od rozsáhlých požadavků na podskupiny německého systému AMNOG vyžaduje tento pokyn smysluplné analýzy podskupin s jasným zdůvodněním a jsou předem specifikovány.
- Analýza citlivosti: Posuďte robustnost analýzy prozkoumáním dopadu chybějících údajů prostřednictvím vhodných analýz citlivosti.
- Post hoc analýza: Tyto neplánované analýzy provedené na základě předchozích výsledků musí být identifikovány z důvodu jejich odlišné vědecké hodnoty ve srovnání s předem stanovenými analýzami.
OTÁZKA: Jaké jsou hlavní poznatky z pokynů k výsledkům?
Důraz je kladen na klinickou relevanci a interpretovatelnost:
- Prioritou jsou dlouhodobé nebo konečné výsledky, jako je úmrtnost.
- Průběžné nebo náhradní výsledky mohou být přijatelné, ale musí splňovat určité prahové hodnoty. Například náhradní výsledky musí mít korelaci vyšší než 0,85 s výsledkem, který vás zajímá.
- Krátkodobé výsledky, jako jsou příznaky, kvalita života související se zdravím (HRQoL) a nežádoucí příhody (AE), mohou být relevantní v závislosti na výzkumné otázce.
Bezpečnost je prvořadá a musí být vykazována komplexně. Všechny bezpečnostní parametry uvedené v pokynech musí být hlášeny bez ohledu na to, zda ošetřující lékař vidí souvislost s léčbou nebo ne. Pro každou léčebnou skupinu musí být v hlavním textu JCA uvedeny také následující popisné výsledky: Nežádoucí účinky celkem, závažné nežádoucí účinky, závažné nežádoucí účinky se závažností odstupňovanou podle předem definovaných kritérií, úmrtí související s nežádoucími účinky, přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků a přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků. Pro posouzení relativní bezpečnosti by měly být uvedeny s bodovými odhady, 95% intervaly spolehlivosti a nominálními p-hodnotami.
Kromě toho je velmi důležité, aby platnost a spolehlivost nově zavedených měření výsledků byla zkoumána nezávisle, a to v souladu se standardy pro výběr přístrojů pro měření zdraví (COSMIN) založenými na COnsensus pro výběr přístrojů pro měření zdraví.
I když v těchto pokynech neexistuje žádná konkrétní prahová hodnota, jako je pravidlo německého Institutu pro kvalitu a efektivitu ve zdravotnictví (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG), měly by být použity zavedené metody hodnocení interpretovatelnosti. Důraz je kladen na zajištění toho, aby účinky byly klinicky relevantní, nikoli pouze statisticky významné.
Tyto pokyny nastiňují jasné standardy pro analýzu různých typů výsledků v JCA a zároveň zdůrazňují transparentnost a vědeckou přísnost v celém procesu.
OTÁZKA: Jaké jsou problémy s prováděním pokynů?
Praktické provádění stávajících pokynů s sebou nese několik výzev:
- Nejistota v praktickém použití:
Pokyny sice poskytují rámec, ale postrádají přísné požadavky, takže jejich praktické uplatňování je nejisté. Rovnováha mezi přísnými požadavky a flexibilitou se teprve uvidí. - Předběžná specifikace statistických analýz:
Předběžné specifikování statistických analýz je zásadní, aby se předešlo obviněním ze selektivního vykazování. Čím podrobnější je předběžná specifikace, tím lépe. - Přizpůsobení se novým trendům:
Jak se pokyny přizpůsobí novým metodikám a novým trendům, je stále nejasné. Teprve se uvidí, zda lze snadno použít nové metody, nebo zda bude nutné pokyny aktualizovat. - Kolaborativní učení:
Nezbytný je duch spolupráce mezi hodnotiteli a vývojáři zdravotnických technologií (HTD). Obě strany se musí společně učit, aby vytvořily osvědčené postupy pro JCA
Pokyny sice stanoví základní rámec, ale jejich účinnost v praxi bude záviset na dosažení rovnováhy mezi jasnými požadavky a nezbytnou flexibilitou, na důsledném předběžném specifikování analýz, na přizpůsobení se novým trendům a na podpoře spolupráce mezi zúčastněnými stranami.
Závěrem lze říci, že s výhledem do budoucna očekáváme vydání dalších pokynů, včetně jednoho zaměřeného na platnost klinických studií. Trvalá spolupráce mezi posuzovateli a HTD bude mít zásadní význam pro definování a stanovení osvědčených postupů.
Společnost Cencora doporučuje čtenářům, aby si prostudovali zde uvedené odkazy a všechny dostupné informace týkající se zde uvedených témat a aby se při rozhodování v této souvislosti spoléhali na své vlastní zkušenosti a odborné znalosti, protože článek může obsahovat marketingová prohlášení a nepředstavuje právní poradenství.
Odkazy
1 eunethta. Společná práce v rámci hodnocení zdravotnických technologií. https://www.eunethta.eu/jointhtawork/
2,6,7 Metodický pokyn pro kvantitativní syntézu důkazů: Přímá a nepřímá srovnání - Evropská komise
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en
3 Praktické pokyny pro syntézu kvantitativních důkazů: Přímá a nepřímá srovnání – https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en Evropské komise
4 Pokyny k výsledkům společných klinických hodnocení - Evropská komise
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en
5,8,9 Pokyny k požadavkům na podávání zpráv o otázkách multiplicity a analýzách podskupin, citlivosti a post hoc analýzách ve společných klinických hodnoceních – Evropská komise https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en
Cencora.com poskytuje automatické překlady, které pomáhají při čtení webových stránek v jiných jazycích než v angličtině. U těchto překladů jsme vynaložili značné úsilí k zajištění jejich přesného znění, nicméně žádný automatizovaný překlad není dokonalý ani není určen k tomu, aby nahradil osobu překladatele. Tyto překlady jsou poskytovány jako služba uživatelům stránek Cencora.com a jsou poskytovány „tak, jak jsou“. Není poskytována žádná záruka jakéhokoli druhu, ani výslovná, ani předpokládaná, ohledně přesnosti, spolehlivosti nebo správnosti jakéhokoli z těchto překladů z angličtiny do jiného jazyka. Některý obsah (například obrázky, videa, Flash atd.) nemusí být přesně přeložen kvůli omezeným možnostem překladatelského softwaru.
Jakékoli nesrovnalosti nebo rozdíly vzniklé při překladu tohoto obsahu z angličtiny do jiného jazyka nejsou závazné a nemají žádný právní účinek pro dodržování předpisů, vymáhání nebo jakýkoli jiný účel. Pokud zjistíte nějaké chyby, kontaktujte nás. Pokud budete mít jakékoli dotazy týkající se přesnosti informací obsažených v těchto překladech, podívejte se na anglickou verzi stránky.