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Modification des exigences en matière de preuves pour le Programme d’accès précoce (PAE) de la France : Que pourrions-nous voir au cours de l’année à venir?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
Le programme d’accès précoce de la France a été une bouée de sauvetage pour les patients atteints de maladies graves ou rares, mais les pressions financières croissantes et les questions sur la possibilité de confirmer les données cliniques préliminaires dans la vie réelle entraînent des changements. Comment ces réformes redéfiniront-elles l’accès aux thérapies innovantes et qu’est-ce que cela signifie pour l’avenir de l’innovation pharmaceutique?
Programme d’accès anticipé de la France : Faire face aux défis pour soutenir l’innovation et l’accès
Dans la première partie de cette série, nous avons exploré comment le programme d’accès précoce (PAE) de la France a joué un rôle déterminant pour offrir aux patients atteints de maladies graves ou rares un accès plus rapide à des traitements potentiellement capables de sauver des vies. Entre 2021 et 2024, 122 décisions positives ont accordé à plus de 120 000 patients un accès anticipé à des thérapies innovantes. Pourtant, des questions ont émergé quant à la viabilité financière à long terme du programme et aux lacunes dans la capacité de confirmer les données cliniques préliminaires dans le cadre d’un suivi plus long des essais cliniques ou dans la vie réelle. Cela a contribué à une baisse de la probabilité d’approbation au cours de la dernière année, passant de 78% entre 2021 et 2023 à 50% au premier semestre de 2024.
Dans cette deuxième partie de notre série de trois, nous examinons pourquoi la Haute Autorité de Santé (HAS) a entrepris une révision de la doctrine méthodologique du PAE. Nous explorons les facteurs et les implications de ces changements, y compris les exigences plus strictes en matière de données probantes, l’intégration des données probantes du monde réel (RWE) et la pression en faveur d’un cadre plus responsable pour gérer l’incertitude clinique et financière.
Dans cette deuxième partie de notre série de trois, nous examinons pourquoi la Haute Autorité de Santé (HAS) a entrepris une révision de la doctrine méthodologique du PAE. Nous explorons les facteurs et les implications de ces changements, y compris les exigences plus strictes en matière de données probantes, l’intégration des données probantes du monde réel (RWE) et la pression en faveur d’un cadre plus responsable pour gérer l’incertitude clinique et financière.
Pourquoi la HAS resserre-t-elle les exigences en matière de preuves?
1. Défaut de confirmer l’efficacité après le PAE
De 2021 à 2024, bien que 85 des 122 approbations d’accès précoce aient reçu des avis favorables (70%), seulement 47 (39%) des médicaments en accès précoce évalués ont démontré une efficacité suffisante pour obtenir une cote ASMR de II ou III. Fait alarmant, 24 (20%) ont reçu un ASMR V indiquant qu’il n’y avait pas d’amélioration substantielle par rapport à la norme de soins dans l’indication remboursée, malgré l’approbation initiale du PAE. Cela met en évidence les lacunes dans la prédiction de la valeur à long terme des innovations. La HAS a également établi des comparaisons avec la voie d’approbation accélérée de la FDA avec des préoccupations concernant les retards dans les essais de confirmation et les directives de traitement :
- Une fois les médicaments approuvés dans le cadre de la voie d’approbation accélérée de la FDA, les essais qui confirment les avantages cliniques du médicament prennent en moyenne 3,5 ans à réaliser. De plus, 25% de ces essais durent plus de 5,8 ans, ce qui indique des retards importants dans la vérification de l’innocuité et de l’efficacité des traitements.
- Les médicaments qui donnent des résultats négatifs dans les essais de confirmation post-approbation sont toujours mentionnés ou recommandés dans les lignes directrices de traitement qui les ont intégrés après l’approbation, ce qui soulève des préoccupations quant à la sécurité des patients et à la prise de décisions cliniques.
Inspiré à la fois par des réflexions internes et des expériences internationales, HAS cherche à créer un cadre plus clair pour s’assurer que les thérapies accordées à un accès précoce tiennent leurs promesses initiales. Cela est essentiel pour protéger les patients et garantir que les fonds publics ne soient pas alloués indéfiniment à des traitements qui ne parviennent pas à prouver une valeur ajoutée suffisante dans les essais cliniques ou dans le monde réel, surtout à une époque où les pressions financières sont croissantes.
2. La viabilité financière sous pression
La réforme du PAE de 2021 visait à assurer la viabilité financière, mais la flambée des coûts a remis cet objectif en question. Les dépenses liées au PAE sont passées de 472 millions d’euros en 2022 à 700 millions d’euros en 2025, même après les rabais appliqués pendant le PAE. La Direction de la sécurité sociale (DSS) s’est dite préoccupée par les rabais manqués et les retards dans les négociations de prix, créant des risques fiscaux alors que le gouvernement planifie le budget de l’assurance maladie de 2026 (PLFSS).
Cette pression financière est encore soulignée par l’accélération du taux de croissance des médicaments distribués dans les hôpitaux, qui comprennent la plupart des médicaments PAE. Entre 2021 et 2023, les dépenses en médicaments hospitaliers ont augmenté à un taux moyen de 13,5% par an, contre 4,5% pour l’ensemble du marché pharmaceutique, ajoutant près de 800 millions d’euros par an aux coûts des soins de santé publics.
Cette pression financière est encore soulignée par l’accélération du taux de croissance des médicaments distribués dans les hôpitaux, qui comprennent la plupart des médicaments PAE. Entre 2021 et 2023, les dépenses en médicaments hospitaliers ont augmenté à un taux moyen de 13,5% par an, contre 4,5% pour l’ensemble du marché pharmaceutique, ajoutant près de 800 millions d’euros par an aux coûts des soins de santé publics.
À quoi s’attendre de la nouvelle doctrine
Bien que la doctrine mise à jour était initialement prévue au début de 2025, des retards suggèrent qu’elle sera maintenant finalisée plus tard dans l’année. Le cadre révisé maintiendra probablement l’accent mis par le HAS sur l’obtention de données probantes solides et méthodologiquement solides au moment de l’évaluation. Cela pourrait entraîner une réduction de l’accès aux innovations reposant sur des plans de développement clinique avec des études à un seul bras, des comparateurs inappropriés ou des paramètres de substitution non validés. Cependant, on s’attend à ce que le HAS élargisse le rôle des comparaisons indirectes et des données du monde réel pour s’adapter aux contextes où les essais contrôlés randomisés (ECR) ne sont pas réalisables.
Les plans d’aménagement structurés comme pierre angulaire
Le HAS est susceptible de mettre davantage l’accent sur le plan de développement clinique soumis lors des demandes d’accès anticipé. Ce plan doit décrire une voie solide vers la génération de données de confirmation, avec des paramètres d’évaluation, des comparateurs et des méthodologies bien définis. HAS considère ce plan de développement comme une composante essentielle de la « présomption d’innovation », aux côtés des besoins non satisfaits et des avantages substantiels pour les patients.
Définition des preuves acceptables
Reconnaissant les limites des ECR dans certains contextes, la HAS explore d’autres sources de données probantes. Il s’agit notamment de :
- Comparaisons indirectes, telles que des méta-analyses en réseau ou des comparaisons indirectes ajustées appariées
- RWE provenant d’études observationnelles, à condition qu’elles répondent à des critères stricts de robustesse et de pertinence clinique
Les règles relatives à ces méthodologies seront probablement publiées en 2025 dans le cadre de l’examen de la SAS. Les principes clés des méthodes de comparaison externe devraient s’harmoniser avec les normes actuelles du SEA, y compris les suivants. Ces principes visent à garantir que les comparaisons externes sont scientifiquement solides, à minimiser les incertitudes et à soutenir des conclusions crédibles sur les avantages et les risques du traitement.
- Justification de l’absence de randomisation, avec une justification claire fournie à l’appui de la méthodologie choisie.
- Planification proactive des comparaisons indirectes au cours du développement clinique, y compris les définitions a priori de la question clinique, de la population à l’étude, de l’intervention, du comparateur et des résultats, le tout détaillé dans un protocole complet et un plan d’analyse statistique.
- Des revues systématiques ont été menées pour identifier les variables pronostiques pertinentes, les facteurs de confusion, les modificateurs d’effet et les sources de données externes appropriées, assurant la production de données probantes solides.
- Sélection indépendante des comparateurs et des sources de données externes, sans référence aux résultats de l’essai non contrôlé. Ceux-ci doivent refléter la norme de soins et s’aligner étroitement sur les caractéristiques de l’essai non contrôlé afin d’atténuer les biais, y compris les biais de sélection, d’attrition et de mesure.
- Préférence pour les méthodes utilisant les données individuelles des patients, telles que les scores de propension, le calcul g ou l’estimation doublement robuste, afin d’améliorer la fiabilité de l’analyse.
- Exploration approfondie des hypothèses sous-jacentes, y compris la positivité, le chevauchement et l’équilibre, avec des analyses de sensibilité des facteurs de confusion résiduels, comme l’utilisation de témoins négatifs et positifs, d’autres contrôles externes ou une analyse quantitative des biais. Cela permet de s’assurer que tout biais potentiel ne mine pas la validité des conclusions concernant les effets du traitement.
- Une documentation complète sur l’innocuité, garantissant que les résultats en matière d’innocuité sont bien définis et comparables entre les groupes de traitement et de contrôle.
Examen des paramètres de substitution
La HAS impose des exigences plus strictes sur les paramètres de substitution, en particulier dans les milieux non oncologiques, où l’utilisation de mesures non validées a augmenté. Seuls les paramètres ayant une corrélation prouvée avec les résultats à long terme pourraient être acceptables. Les données sur la sécurité et la qualité de vie, alignées sur les objectifs centrés sur le patient, pourraient également gagner en importance.
Évolution du processus de collecte de données pendant le PAE
Un domaine où l’on s’attend à une évolution importante est le processus de collecte de données pendant le PAE, qui est un point de discorde de longue date au sein de l’industrie. Les représentants de l’industrie, y compris le LEEM, ont soulevé des préoccupations au sujet des coûts élevés et de l’utilité limitée du cadre actuel de collecte de données, en grande partie en raison de données incomplètes. L’achèvement des données est actuellement d’environ 65%, tandis que HAS s’attend à ce que plus de 90% des données soient considérées comme solides. Le LEEM a spécifiquement demandé une réforme du PUT-RD – un protocole pour l’utilisation temporaire et la collecte de données; C’est un sujet qui sera exploré plus en détail dans la troisième partie de cette série.
En réponse, la HAS s’est efforcée de rationaliser et de simplifier la collecte de données, en explorant l’utilisation des registres existants, tels que BaMaRa pour les maladies rares, et en tirant parti de la base de données nationale sur les demandes de remboursement d’assurance-maladie. Le Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie a souligné l’importance de la collecte systématique des données probantes afin d’équilibrer l’accès précoce aux thérapies innovantes sur le marché. Ces données valideraient les résultats des essais cliniques sur de plus longues périodes et sur des populations de patients plus larges, ce qui pourrait révéler des effets à long terme ou fournir des informations comparatives entre les traitements. Le Haut Conseil a également souligné la nécessité d’un registre national pour surveiller les résultats réels des innovations thérapeutiques, en particulier dans des domaines critiques comme l’oncologie.
En s’attaquant à ces défis, HAS vise à accroître la valeur des données recueillies pendant le PAE, en assurant une meilleure prise de décision tout en réduisant le fardeau financier et administratif des intervenants.
En réponse, la HAS s’est efforcée de rationaliser et de simplifier la collecte de données, en explorant l’utilisation des registres existants, tels que BaMaRa pour les maladies rares, et en tirant parti de la base de données nationale sur les demandes de remboursement d’assurance-maladie. Le Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie a souligné l’importance de la collecte systématique des données probantes afin d’équilibrer l’accès précoce aux thérapies innovantes sur le marché. Ces données valideraient les résultats des essais cliniques sur de plus longues périodes et sur des populations de patients plus larges, ce qui pourrait révéler des effets à long terme ou fournir des informations comparatives entre les traitements. Le Haut Conseil a également souligné la nécessité d’un registre national pour surveiller les résultats réels des innovations thérapeutiques, en particulier dans des domaines critiques comme l’oncologie.
En s’attaquant à ces défis, HAS vise à accroître la valeur des données recueillies pendant le PAE, en assurant une meilleure prise de décision tout en réduisant le fardeau financier et administratif des intervenants.
Possibilités et défis de la nouvelle doctrine
La doctrine révisée présente à la fois des défis et des possibilités pour les intervenants. Des exigences plus strictes en matière de preuves et des pressions financières peuvent rendre l’accès anticipé plus difficile à obtenir. Déjà, la moitié des demandes de PAE sont rejetées en raison d’un caractère présumé d’innovation insuffisant, qui comprend des critères de planification des données probantes. Cela souligne la nécessité d’une planification stratégique précoce pendant le développement clinique, y compris la validation des paramètres de substitution et l’anticipation de comparaisons indirectes avec l’accès aux données du registre.
D’autre part, une doctrine plus claire apportera une plus grande prévisibilité pour l’industrie, harmonisant le PAE avec les pratiques exemplaires internationales. En élargissant l’utilisation de données du monde réel et de comparaisons indirectes, le HAS pourrait créer de nouvelles voies d’évaluation dans des contextes complexes, tandis que des processus de collecte de données simplifiés pourraient réduire les coûts et le fardeau administratif.
Le PAE de la France est à la croisée des chemins, équilibrant son engagement envers l’innovation avec la responsabilité financière et l’impératif de traiter les patients d’aujourd’hui tout en prouvant les résultats de demain. En peaufinant son cadre de données probantes, HAS vise à s’assurer que le PAE continue de tenir sa promesse.
Restez à l’affût de la dernière partie de cette série, où nous discuterons de l’évolution du processus de collecte de données, y compris l’utilisation potentielle des registres et des bases de données d’assurance-maladie pour renforcer la collecte des données d’assurance-maladie.
D’autre part, une doctrine plus claire apportera une plus grande prévisibilité pour l’industrie, harmonisant le PAE avec les pratiques exemplaires internationales. En élargissant l’utilisation de données du monde réel et de comparaisons indirectes, le HAS pourrait créer de nouvelles voies d’évaluation dans des contextes complexes, tandis que des processus de collecte de données simplifiés pourraient réduire les coûts et le fardeau administratif.
Le PAE de la France est à la croisée des chemins, équilibrant son engagement envers l’innovation avec la responsabilité financière et l’impératif de traiter les patients d’aujourd’hui tout en prouvant les résultats de demain. En peaufinant son cadre de données probantes, HAS vise à s’assurer que le PAE continue de tenir sa promesse.
Restez à l’affût de la dernière partie de cette série, où nous discuterons de l’évolution du processus de collecte de données, y compris l’utilisation potentielle des registres et des bases de données d’assurance-maladie pour renforcer la collecte des données d’assurance-maladie.
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Bibliographie
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- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Rome BN. Calendrier des essais de confirmation pour les médicaments approuvés de manière accélérée sur la base de mesures de substitution de 2012 à 2021. Forum sur la santé JAMA. 2023; 4(3) :E230217. doi :10.1001/jamahealthforum.2023.0217
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- HAS. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d’un pari lors d’une demande d’accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- HAS. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d’évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Disponible à : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l’Avenir de l’Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l’Enfance et de l’âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. juin 2025. Disponible à : https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Article 76. 2023. Disponible à : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d’évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20 mai 2025. Disponible à : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
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