Tanımların ötesinde: Hücre tedavisi kategorizasyonunun incelikleri
19. yüzyıldaki başlangıcından bu yana,1 hücre terapisi dikkate değer bir evrim geçirmiş, giderek daha karmaşık hale gelmiştir ve terapötik modaliteler arasındaki sınırları bulanıklaştırmıştır. CAR-T hücre bazlı immünoterapiler gibi gelişmiş tedaviler, onkoloji ve otoimmün hastalıklarda büyük umut vaat ederken, genetiği değiştirilmiş kök hücre bazlı tedaviler, nadir genetik hastalığın altında yatan nedeni ele almak için etkili bir şekilde kullanılabilir. Adlandırma kurallarının inceliklerini anlamak kafa karıştırıcı olabilir, ancak bu gelişmiş tedavileri pazara sunmak için geliştirme yolunda etkili bir şekilde gezinmek için gereklidir.
Louis Cicchini
Cencora Hücre ve Gen Tedavisi Bilimsel İşler Direktörü
Düzenleyici ayrımlar
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) düzenleyici politikayı uyumlu hale getirme çabalarına rağmen, zorluklar devam etmektedir. Hücre tedavileri, FDA tarafından "hücresel immünoterapiler, kanser aşıları ve hem otolog hem de allojenik hücrelerin diğer türlerini içeren" ürünler olarak geniş bir şekilde kategorize edilmiştir. 2 EMA, somatik hücre tedavisi ilaçlarını "hastalıkları iyileştirmek, teşhis etmek veya önlemek için kullanılan" canlı hücreler içeren ilaçlar olarak sınıflandırır. 3 Benzer şekilde, Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği (ASGCT), "bir hastalığı tedavi etmek veya önlemek için belirli bir hücre tipinin/tiplerinin bir kişiye aktarılmasını" içerdiğini ekler.4
Bu tanımlar birlikte, iyi tanımlanmış bir hücresel tedavi ürünü ile tanımlanmamış birçok hücre tipi ve yapısal doku elemanından oluşan karmaşık ve değişken doku bazlı bir tedavi veya organ nakli arasında bir ayrım olduğunu ima eder. Düzenleyiciler bu ayrımı genişletti: FDA'nın kılavuzu, hücre popülasyonunun, saflığın, gücün ve canlılığın [5]tanımlanması ve karakterizasyonu dahil olmak üzere tanımlanmış bir bileşime duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.5 ve EMA, "hücre karışımının karakterize edilmesi ve bileşiminin kontrol edilmesi gerektiğini" belirtir.6
Rehberlik dilindeki nüanslara rağmen, düzenleyiciler, biyolojik yapıları ve terapötik mekanizmalarındaki farklılıklar nedeniyle gelişmiş hücre tedavisi ilaç ürünleri ile diğer nakil bazlı tedaviler arasında bir ayrım konusunda hemfikirdir.
İmalat ve kullanım amacı
Benzer şekilde, hücre tedavileri ile allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) gibi benzer doku bazlı ürünler arasındaki önemli bir farklılaştırıcı, kullanım amacının yanı sıra üretim sürecinin nüanslarında yatmaktadır. Örneğin, EMA, hücrelerin "alıcı ve vericide aynı temel işlev(ler) için kullanılmasının amaçlanmaması [be] "3 ve "tasarlanmış hücreler veya dokular içermesi veya bunlardan oluşması"7 ve önemli ölçüde manipülasyona uğraması ve/veya başlangıç materyali olarak farklı bir temel işleve sahip olması gerektiğini belirtir.
FDA'nın bakış açısı, hücre bazlı biyolojik ilaçların minimum düzeyde manipüle edilmesi ve homolog olmayan uygulamalar için tasarlanması gerektiği konusunda büyük ölçüde hemfikirdir. 8 Burada, hem kullanım amacına hem de üretime (manipülasyona) odaklanmak, organ nakillerini ve kemik iliğinin sulandırılmasına yönelik HSCT ürünlerini sınıflandırma uygunluğundan ortadan kaldırır.
Disiplinler arası inovasyon
İlaç ürünü bileşimi ile ilgili bir başka nüans, fonksiyonel bir hücre bazlı veya tasarlanmış doku ilaç ürünü geliştirmek için yapı iskeleleri veya matrisler gerekli olduğunda gözlenir. Rejeneratif Tıp İttifakı (ARM), hücre bazlı tedavilerin terapötik potansiyelini artırmada iskelelerin ve matrislerin önemini vurgulamaktadır, çünkü bu bileşenler yapısal destek sağlayabilir, hücre bağlanmasını teşvik edebilir ve doku yenilenmesini kolaylaştırabilir. 9 Sınıflandırma perspektifinden bakıldığında, FDA, hücreleri iskeleler veya matrislerle birleştiren ürünlerin, ilgili olduğunda hem CBER hem de CDER yönergeleri tarafından yönlendirilen kombinasyon ürünleri olduğunu belirtir.10
Benzer şekilde, EMA bu ürünleri ATMP çerçevesi altında multidisipliner doku mühendisliği ürünleri olarak sınıflandırabilir.6
Her iki durumda da, biyouyumluluk, mekanik özellikler ve bozunma profilleri dahil olmak üzere hem hücresel bileşenin hem de iskele/matrisin ayrıntılı karakterizasyonuna sahip olmak gerekir.
ex vivo gen terapisinde adlandırma kurallarının çözülmesi
Son olarak, gen modifiye hücre tedavileri için alanın adlandırma kuralındaki farklılığa dikkat etmek ilginçtir. Örneğin, CAR-T gibi hücre bazlı immünoterapiler genellikle basitçe hücre tedavisi olarak adlandırılır,11 ancak gen düzeltmeli hematopoietik kök hücre tedavileri genellikle gen terapisi olarak adlandırılır.12 Her ikisi de ex vivo gen terapileri olarak da bilinen gen modifiye hücre tedavileri olduğu için bu durum kafa karışıklığına neden olabilir. Adlandırma kuralındaki tutarsızlığın nedeni, terapötik müdahalenin odak noktasında yatmaktadır: hücre bazlı immünoterapilerin genetik modifikasyonu, hücrelerin işlevselliğini arttırmayı amaçlarken, kök hücre bazlı tedavilerde genetik modifikasyonun birincil odak noktası, terapötik veya düzeltici bir gen vermek için bir araç olarak hizmet etmektir.
Her iki yaklaşım da aslında gen modifiye hücre tedavileri olsa da, hücre bazlı immünoterapiler, hücresel bileşenin bağışıklık fonksiyonuna odaklanması nedeniyle basitçe "hücre tedavisi" olarak adlandırılabilirken, kök hücre bazlı gen modifiye hücre tedavileri, genetik düzeltmeye yapılan vurgu nedeniyle "gen terapisi" olarak adlandırılır. Değişen paradigmalar Hücre tedavisinin gelişen manzarası, hücre bazlı müdahalelerin çok yönlülüğünü ve potansiyelini sergileyen tedavi yaklaşımlarında bir değişiklik anlamına gelir. Her ilaç ürünü veya adayı gerçekten benzersizdir ve hücre tedavisi daha disiplinler arası hale geldikçe, net ayrımları anlamak, geliştirme, değerlendirme ve ticarileştirme için yapılandırılmış bir yol sağlar. Standart bir adlandırma kuralını dikkatli bir şekilde uygulamak, bu karmaşık ve yenilikçi alanda netliği ve tutarlılığı teşvik edecektir.
Cencora, makalenin pazarlama beyanları içerebileceği ve yasal tavsiye niteliği taşımadığı için, okuyucuları burada verilen referansları ve burada belirtilen konularla ilgili mevcut tüm bilgileri incelemeye ve bunlarla ilgili karar verirken kendi deneyim ve uzmanlıklarına güvenmeye teşvik eder.
Alıntı
1. J.-J. Lefrère ve P. Berche, "La thérapeutique du docteur Brown-Séquard," Histoire de la médecine, cilt 71, no. 2, s. 69-75, 2010.
2. ABD Gıda ve İlaç İdaresi, "Hücresel ve Gen Terapisi Ürünleri", 20 3 2023. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products
3. Avrupa İlaç Ajansı, "İleri tedavi tıbbi ürünleri: Genel Bakış," Avrupa İlaç Ajansı. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
4. Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği, "Hücre Terapisinin Temelleri", 18 12 2023. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/cell-therapy-basics
5. ABD Gıda ve İlaç İdaresi, "Endüstri için Rehberlik: Hücresel ve Gen Terapisi Ürünleri için Potens Testleri," 01 2011. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20%26%20biologics/published/Final-Guidance-for-Industry--Potency-Tests-for-Cellular-and-Gene-Therapy-Products.pdf
6. Avrupa İlaç Ajansı, "İnsan hücresi bazlı tıbbi ürünler hakkında kılavuz," Avrupa İlaç Ajansı , 09 01 2008. [Online]'dir. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-human-cell-based-medicinal-products_en.pdf
7. Avrupa İlaç Ajansı, "İleri tedavi tıbbi ürünlerinin sınıflandırılmasına ilişkin yansıma belgesi," 21 05 2015. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
8. C. Iglesias-Lopez, A. Agusti, M. Obach ve A. Vallano, "Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri için Düzenleyici Çerçeve", Farmakolojide Sınırlar, cilt 10, no. 2019, 2019.
9. Rejeneratif Tıp İttifakı, "Doku Mühendisliği ve Terapötikler: Bilimsel Bir Çalıştaydan Çıkarımlar," 06 09 2023. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2024/02/20240215-ARM-Tissue-Engineering-White-Paper.pdf
10. ABD Gıda ve İlaç İdaresi, "Endüstri için Rehberlik: Mevcut İyi Doku Uygulamaları (CGTP) ve İnsan Hücreleri, Dokuları ve Hücresel ve Doku Bazlı Ürünler (HCT/Ps) Üreticileri için Ek Gereksinimler," 12 2011. Erişim tarihi: 7 Kasım 2024. Çevrimiçi olarak şu adresten ulaşılabilir: https://www.fda.gov/media/82724/download
11. C. June, R. O'Connor, O. Kawalekar, S. Ghassemi ve M. Milone, "İnsan kanseri için CAR T hücresi immünoterapisi", Science, vol. 359, no. 6382, pp. 1361-1365, 2018.
12. K. High ve M. Roncarolo, "Gen Terapisi", New England Tıp Dergisi, vol. 381, no. 5, pp. 455-464, 2019.
Cencora.com, web sitesinin İngilizce dışındaki dillerde okunmasına yardımcı olmak için otomatik çeviri hizmeti sunmaktadır. Bu çeviriler için doğru bir çeviri sağlamak için makul çabalar gösterilmiştir, ancak hiçbir otomatik çeviri mükemmel değildir ve insan çevirmenlerin yerini alması amaçlanmamıştır. Bu çeviriler, Cencora.com kullanıcılarına bir hizmet olarak sağlanmakta olup “olduğu gibi” sunulmaktadır. İngilizce'den başka bir dile yapılan bu çevirilerin doğruluğu, güvenilirliği veya hatasızlığı konusunda açık veya zımni hiçbir garanti verilmemektedir. Bazı içerikler (resimler, videolar, Flash vb.) çeviri yazılımının sınırlamaları nedeniyle doğru bir şekilde çevrilemeyebilir.
Bu içeriğin İngilizce'den başka bir dile çevrilmesinde ortaya çıkan tutarsızlıklar veya farklılıklar bağlayıcı değildir ve uyum, yaptırım veya başka herhangi bir amaç için yasal etkisi yoktur. Herhangi bir hata tespit ederseniz, lütfen bizimle iletişime geçin. Bu çevirilerde yer alan bilgilerin doğruluğuna ilişkin herhangi bir sorunuz olursa, lütfen sayfanın İngilizce sürümüne başvurun.