Makale
Fransa'nın Erken Erişim Programı (EAP) için değişen kanıt gereklilikleri: Önümüzdeki yıl neler görebiliriz?
-
Henri Leleu, MD, PhD
-
Martin Blachier, MD, MPH
Fransa'nın Erken Erişim Programı, ciddi veya nadir rahatsızlıkları olan hastalar için bir yaşam çizgisi olmuştur, ancak artan finansal baskılar ve gerçek hayatta ön klinik verileri doğrulayabilme konusundaki sorular değişiklikleri yönlendirmektedir. Bu reformlar yenilikçi tedavilere erişimi nasıl yeniden şekillendirecek ve farmasötik inovasyonun geleceği için ne anlama geliyor?
Fransa'nın Erken Erişim Programı: İnovasyonu ve erişimi sürdürmek için zorluklarla yüzleşmek
Bu serinin ilk bölümünde, Fransa'nın Erken Erişim Programı'nın (EAP) ciddi veya nadir rahatsızlıkları olan hastalara potansiyel olarak hayat kurtarıcı tedavilere daha hızlı erişim sağlamada nasıl etkili olduğunu araştırdık. 2021 ve 2024 yılları arasında 122 olumlu karar, 120.000'den fazla hastaya yenilikçi tedavilere erken erişim sağladı. Yine de, programın uzun vadeli finansal sürdürülebilirliği ve daha uzun klinik araştırma takibinde veya gerçek hayatta ön klinik verileri doğrulayabilmedeki eksiklikleri hakkında sorular ortaya çıkmıştır. Bu, geçen yıl onay olasılığının 2021 ile 2023 arasında %78'den 2024'ün ilk yarısında %50'ye düşmesine katkıda bulundu.
Üç bölümden oluşan yazı dizimizin bu ikinci bölümünde, Haute Autorité de Santé'nin (HAS) neden EAP'nin metodolojik doktrinini gözden geçirmeye başladığını inceliyoruz. Daha katı kanıt gereklilikleri, gerçek dünya kanıtlarının (RWE) entegrasyonu ve klinik ve finansal belirsizliği yönetmek için daha hesap verebilir bir çerçeve için baskı dahil olmak üzere bu değişikliklerin itici güçlerini ve etkilerini araştırıyoruz.
Üç bölümden oluşan yazı dizimizin bu ikinci bölümünde, Haute Autorité de Santé'nin (HAS) neden EAP'nin metodolojik doktrinini gözden geçirmeye başladığını inceliyoruz. Daha katı kanıt gereklilikleri, gerçek dünya kanıtlarının (RWE) entegrasyonu ve klinik ve finansal belirsizliği yönetmek için daha hesap verebilir bir çerçeve için baskı dahil olmak üzere bu değişikliklerin itici güçlerini ve etkilerini araştırıyoruz.
HAS neden kanıt gerekliliklerini sıkılaştırıyor?
1. EAP sonrası etkinliğin doğrulanamaması
2021'den 2024'e kadar, 122 erken erişim onayından 85'i olumlu görüş (%70) alırken, değerlendirilen erken erişim ilaçlarının yalnızca 47'si (%39) II veya III ASMR derecesini güvence altına almak için yeterli etkinlik gösterdi. Endişe verici bir şekilde, 24'ü (%20), ilk EAP onayına rağmen geri ödenen endikasyonda bakım standardına göre önemli bir iyileşme olmadığını gösteren bir ASMR V aldı. Bu, yeniliklerin uzun vadeli değerini tahmin etmedeki boşlukları vurgulamaktadır. HAS ayrıca, doğrulayıcı denemeler ve tedavi kılavuzlarındaki gecikmelerle ilgili endişelerle FDA'nın hızlandırılmış onay yolu ile karşılaştırmalar yaptı:
- İlaçlar FDA'nın hızlandırılmış onay yolunda onaylandıktan sonra, ilacın klinik faydalarını doğrulayan denemelerin tamamlanması ortalama 3.5 yıl sürüyor. Ek olarak, bu denemelerin %25'i 5,8 yıldan fazla sürmekte ve bu da tedavilerin güvenliğini ve etkinliğini doğrulamada önemli gecikmeler olduğunu göstermektedir.
- Onay sonrası doğrulayıcı çalışmalarda nihayetinde olumsuz sonuçlar veren ilaçlar, onay sonrası bunları içeren tedavi kılavuzlarında hala bahsedilmekte veya önerilmekte, bu da hasta güvenliği ve klinik karar verme ile ilgili endişeleri artırmaktadır.
Hem içsel yansımalardan hem de uluslararası deneyimlerden ilham alan HAS, erken erişim verilen tedavilerin ilk vaatlerini yerine getirmelerini sağlamak için daha net bir çerçeve oluşturmayı amaçlamaktadır. Bu, hastaları korumak ve kamu fonlarının, özellikle finansal baskıların arttığı bir çağda, klinik araştırmalarda veya gerçek dünya ortamında yeterli katma değeri kanıtlayamayan tedavilere süresiz olarak tahsis edilmemesini sağlamak için kritik öneme sahiptir.
2. Finansal sürdürülebilirlik baskı altında
2021 EAP reformu finansal sürdürülebilirliği güvence altına almayı amaçladı, ancak artan maliyetler bu hedefe meydan okudu. EAP'ye bağlı harcamalar, EAP sırasında uygulanan indirimlerden sonra bile 2022'de 472 milyon €'dan 2025'te öngörülen 700 milyon Euro'ya yükseldi. Direction de la Sécurité Sociale (DSS), hükümetin 2026 sağlık sigortası bütçesini (PLFSS) planlarken mali riskler yaratan, kaçırılan indirimler ve fiyat müzakerelerindeki gecikmelerle ilgili endişelerini dile getirdi.
Bu mali baskı, çoğu EAP ilacını içeren hastane tarafından dağıtılan ilaçların hızlanan büyüme hızıyla daha da vurgulanmaktadır. 2021 ile 2023 arasında, hastane ilaç harcamaları yıllık ortalama %13,5 oranında artarken, daha geniş ilaç pazarı için bu oran %4,5 oldu ve kamu sağlık hizmeti maliyetlerine yılda yaklaşık 800 milyon € ekledi.
Bu mali baskı, çoğu EAP ilacını içeren hastane tarafından dağıtılan ilaçların hızlanan büyüme hızıyla daha da vurgulanmaktadır. 2021 ile 2023 arasında, hastane ilaç harcamaları yıllık ortalama %13,5 oranında artarken, daha geniş ilaç pazarı için bu oran %4,5 oldu ve kamu sağlık hizmeti maliyetlerine yılda yaklaşık 800 milyon € ekledi.
Yeni doktrinden ne beklenmeli?
Güncellenen doktrin başlangıçta 2025'in başlarında beklenirken, gecikmeler şimdi yıl içinde sonuçlandırılacağını gösteriyor. Gözden geçirilmiş çerçeve, HAS'ın değerlendirme sırasında sağlam, metodolojik olarak sağlam kanıtlar sağlamaya odaklanmasını sağlayacaktır. Bu, tek kollu çalışmalar, uygun olmayan karşılaştırıcılar veya doğrulanmamış vekil uç noktalar içeren klinik geliştirme planlarına dayanan yeniliklere erişimin azalmasına neden olabilir. Bununla birlikte, HAS'ın, randomize kontrollü çalışmaların (RCT'ler) mümkün olmadığı bağlamları barındırmak için dolaylı karşılaştırmaların ve gerçek dünya verilerinin rolünü genişletmesi beklenmektedir.
Temel taşı olarak yapılandırılmış kalkınma planları
HAS'ın erken erişim talepleri sırasında sunulan klinik gelişim planına daha fazla önem vermesi muhtemeldir. Bu plan, iyi tanımlanmış uç noktalar, karşılaştırıcılar ve metodolojiler ile doğrulayıcı veri üretimine giden sağlam bir yolun ana hatlarını çizmelidir. HAS, bu kalkınma planını, karşılanmamış ihtiyaç ve önemli hasta yararının yanı sıra "inovasyon varsayımının" temel bir bileşeni olarak görmektedir.
Kabul edilebilir kanıtların tanımlanması
RCT'lerin belirli bağlamlardaki sınırlamalarını kabul eden HAS, alternatif kanıt kaynaklarını araştırıyor. Bunlar şunları içerir:
- Ağ meta-analizleri veya eşleştirilmiş düzeltilmiş dolaylı karşılaştırmalar gibi dolaylı karşılaştırmalar
- Sağlamlık ve klinik uygunluk için katı kriterleri karşılamaları koşuluyla gözlemsel çalışmalardan RWE
Bu metodolojilere ilişkin kurallar da muhtemelen 2025'te HAS incelemesinin bir parçası olarak yayınlanacaktır. Dış karşılaştırma metodolojileri için temel ilkelerin, aşağıdakiler de dahil olmak üzere HAS'ın mevcut standartlarıyla uyumlu olması beklenmektedir. Bu ilkeler, dış karşılaştırmaların bilimsel olarak sağlam olmasını, belirsizlikleri en aza indirmeyi ve tedavinin yararları ve riskleri hakkında güvenilir sonuçları desteklemeyi amaçlamaktadır.
- Seçilen metodolojiyi desteklemek için sağlanan açık bir gerekçe ile randomizasyonun yokluğunun gerekçesi.
- Klinik sorunun, çalışma popülasyonunun, müdahalenin, karşılaştırıcının ve sonuçların a priori tanımları da dahil olmak üzere, tümü kapsamlı bir protokol ve istatistiksel analiz planında ayrıntılı olarak açıklanan, klinik geliştirme sırasında dolaylı karşılaştırmaların proaktif olarak planlanması.
- İlgili prognostik değişkenleri, karıştırıcıları, etki değiştiricileri ve uygun harici veri kaynaklarını belirlemek için yapılan sistematik incelemeler, sağlam kanıt üretimini sağlar.
- Kontrolsüz denemenin sonuçlarına atıfta bulunulmadan yapılan bağımsız karşılaştırıcı ve harici veri kaynakları seçimi. Bunlar, bakım standardını yansıtmalı ve seçim, yıpranma ve ölçüm yanlılığı dahil olmak üzere önyargıları azaltmak için kontrolsüz çalışmanın özellikleriyle yakından uyumlu olmalıdır.
- Analizin güvenilirliğini artırmak için eğilim puanları, g-hesaplama veya iki kat sağlam tahmin gibi bireysel hasta verilerini kullanan yöntemlerin tercih edilmesi.
- Pozitiflik, örtüşme ve denge dahil olmak üzere altta yatan varsayımların kapsamlı bir şekilde araştırılması, negatif ve pozitif kontrollerin kullanımı, alternatif dış kontroller veya nicel önyargı analizi gibi duyarlılık analizleri yoluyla ele alınan artık kafa karıştırıcılık. Bu, olası önyargıların tedavi etkileriyle ilgili sonuçların geçerliliğini baltalamamasını sağlar.
- Güvenlik sonuçlarının iyi tanımlanmış ve tedavi ve kontrol grupları arasında karşılaştırılabilir olmasını sağlayan kapsamlı güvenlik belgeleri.
Vekil Uç Noktaların İncelenmesi
HAS, özellikle doğrulanmamış önlemlerin kullanımının arttığı onkoloji dışı ortamlarda, vekil uç noktalara daha katı gereksinimler getirmektedir. Yalnızca uzun vadeli sonuçlarla kanıtlanmış bir korelasyonu olan uç noktalar kabul edilebilir. Hasta merkezli hedeflerle uyumlu güvenlik ve yaşam kalitesi verileri de önem kazanabilir.
EAP sırasında veri toplama sürecinin gelişimi
Önemli bir gelişmenin beklendiği alanlardan biri, sektörde uzun süredir devam eden bir çekişme noktası olan EAP sırasındaki veri toplama sürecidir. LEEM de dahil olmak üzere endüstri temsilcileri, büyük ölçüde eksik veriler nedeniyle mevcut veri toplama çerçevesinin yüksek maliyetleri ve sınırlı faydası hakkında endişelerini dile getirdiler. Veri tamamlama şu anda %65 civarındayken, HAS %90'dan fazlasının verileri sağlam bulmasını bekliyor. LEEM, özellikle geçici kullanım ve veri toplama için bir protokol olan PUT-RD'de reform yapılması çağrısında bulundu; Bu, bu serinin üçüncü bölümünde daha ayrıntılı olarak incelenecek bir konudur.
Buna karşılık HAS, veri toplamayı kolaylaştırmak ve basitleştirmek, nadir hastalıklar için BaMaRa gibi mevcut kayıtların kullanımını araştırmak ve Ulusal Sağlık Sigortası Talepleri Veritabanından yararlanmak için çalışıyor. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, yenilikçi tedaviler için erken pazar erişimini dengelemek için sistematik RWE toplamanın önemini pekiştirdi. Bu tür veriler, klinik araştırma sonuçlarını daha uzun süreler boyunca ve daha geniş hasta popülasyonlarında doğrulayacak, potansiyel olarak uzun vadeli etkileri ortaya çıkaracak veya tedaviler arasında karşılaştırmalı içgörüler sağlayacaktır. Haut Conseil ayrıca, özellikle onkoloji gibi kritik alanlarda, terapötik yeniliklerin gerçek dünyadaki sonuçlarını izlemek için ulusal bir kayıt defterine duyulan ihtiyacı da vurguladı.
HAS, bu zorlukları ele alarak, EAP sırasında toplanan verilerin değerini artırmayı, paydaşlar üzerindeki mali ve idari yükleri azaltırken daha iyi desteklenen karar alma sürecini sağlamayı amaçlamaktadır.
Buna karşılık HAS, veri toplamayı kolaylaştırmak ve basitleştirmek, nadir hastalıklar için BaMaRa gibi mevcut kayıtların kullanımını araştırmak ve Ulusal Sağlık Sigortası Talepleri Veritabanından yararlanmak için çalışıyor. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, yenilikçi tedaviler için erken pazar erişimini dengelemek için sistematik RWE toplamanın önemini pekiştirdi. Bu tür veriler, klinik araştırma sonuçlarını daha uzun süreler boyunca ve daha geniş hasta popülasyonlarında doğrulayacak, potansiyel olarak uzun vadeli etkileri ortaya çıkaracak veya tedaviler arasında karşılaştırmalı içgörüler sağlayacaktır. Haut Conseil ayrıca, özellikle onkoloji gibi kritik alanlarda, terapötik yeniliklerin gerçek dünyadaki sonuçlarını izlemek için ulusal bir kayıt defterine duyulan ihtiyacı da vurguladı.
HAS, bu zorlukları ele alarak, EAP sırasında toplanan verilerin değerini artırmayı, paydaşlar üzerindeki mali ve idari yükleri azaltırken daha iyi desteklenen karar alma sürecini sağlamayı amaçlamaktadır.
Yeni doktrinin fırsatları ve zorlukları
Gözden geçirilmiş doktrin, paydaşlar için hem zorluklar hem de fırsatlar sunmaktadır. Daha katı kanıt gereklilikleri ve finansal baskılar, erken erişimin güvence altına alınmasını zorlaştırabilir. Zaten, EAP taleplerinin yarısı, kanıt planlama kriterlerini içeren yenilikçiliğin yetersiz olması nedeniyle reddedilmektedir. Bu, vekil uç noktaların doğrulanması ve kayıt defteri verilerine erişimle dolaylı karşılaştırmaların öngörülmesi de dahil olmak üzere klinik geliştirme sırasında erken stratejik planlamaya duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Öte yandan, daha net bir doktrin, EAP'yi uluslararası en iyi uygulamalarla uyumlu hale getirerek endüstri için daha fazla öngörülebilirlik getirecektir. HAS, gerçek dünya verilerinin ve dolaylı karşılaştırmaların kullanımını genişleterek, karmaşık bağlamlarda değerlendirme için yeni yollar oluşturabilirken, kolaylaştırılmış veri toplama süreçleri maliyetleri ve idari yükleri azaltabilir.
Fransa'nın EAP'si, inovasyona olan bağlılığını finansal sorumluluk ve yarının sonuçlarını kanıtlarken bugünün hastalarını tedavi etme zorunluluğu ile dengeleyen bir dönüm noktasındadır. HAS, kanıt çerçevesini geliştirerek, EAP'nin sözünü yerine getirmeye devam etmesini sağlamayı amaçlamaktadır.
RWE koleksiyonunu güçlendirmek için kayıtların ve sağlık sigortası veritabanlarının potansiyel kullanımı da dahil olmak üzere gelişen veri toplama sürecini tartışacağımız bu serinin son bölümü için bizi izlemeye devam edin.
Öte yandan, daha net bir doktrin, EAP'yi uluslararası en iyi uygulamalarla uyumlu hale getirerek endüstri için daha fazla öngörülebilirlik getirecektir. HAS, gerçek dünya verilerinin ve dolaylı karşılaştırmaların kullanımını genişleterek, karmaşık bağlamlarda değerlendirme için yeni yollar oluşturabilirken, kolaylaştırılmış veri toplama süreçleri maliyetleri ve idari yükleri azaltabilir.
Fransa'nın EAP'si, inovasyona olan bağlılığını finansal sorumluluk ve yarının sonuçlarını kanıtlarken bugünün hastalarını tedavi etme zorunluluğu ile dengeleyen bir dönüm noktasındadır. HAS, kanıt çerçevesini geliştirerek, EAP'nin sözünü yerine getirmeye devam etmesini sağlamayı amaçlamaktadır.
RWE koleksiyonunu güçlendirmek için kayıtların ve sağlık sigortası veritabanlarının potansiyel kullanımı da dahil olmak üzere gelişen veri toplama sürecini tartışacağımız bu serinin son bölümü için bizi izlemeye devam edin.
Bu makale, bu yazının yazıldığı tarihte kamuya açık olan bilgilere (listelenen kaynaklara bakın) ve yazarların bu alandaki uzmanlığına dayanarak Cencora'nın konuya ilişkin anlayışını özetlemektedir. Makalede verilen tavsiyeler her durum için geçerli olmayabilir ve yasal tavsiye niteliğinde değildir; Okuyucular, tartışılan konularla ilgili kararlar verirken makaleye güvenmemelidir.
Ekibimizle iletişime geçin
Önde gelen değer uzmanlarından oluşan ekibimiz, kanıtları, politika içgörülerini ve pazar istihbaratını etkili küresel pazar erişim stratejilerine dönüştürmeye kendini adamıştır. Günümüzün karmaşık sağlık hizmetleri ortamında güvenle yol almanıza yardımcı olalım. Hedeflerinizi nasıl destekleyebileceğimizi öğrenmek için bize ulaşın.
Kaynak
- Charlotte Masia. Accés précoce. Conditions méthodologique requises pour la prise et levée d'un pari. Point d'étape du groupe de travail. Commission de la transparence en 2025. APICCS'yi seçin. 2025. Erişim tarihi: 8 Ağustos 2025. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.apiccs.com/wp-content/uploads/API-Bulletin-Transparence-2025.pdf
- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Roma BN. 2012'den 2021'e kadar vekil önlemlere dayalı olarak hızlandırılmış onay verilen ilaçlar için doğrulayıcı denemelerin zamanlaması. JAMA Sağlık Forumu. 2023; 4(3):E230217. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Roma BN, Kesselheim AS. Hızlandırılmış onay kanser ilaçlarının negatif doğrulayıcı çalışmalarının düzenleyici ve klinik sonuçları: retrospektif gözlemsel çalışma. BMJ. 2021; 374:N1959. doi:10.1136/bmj.n1959
- VARDIR. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Ekim 2024. Şuradan ulaşılabilir: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- VARDIR. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d'un pari lors d'une demande d'accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- VARDIR. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d'évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Bulunduğu yer: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Juin 2025. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Madde 76. 2023. Şuradan ulaşılabilir: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20 Mayıs 2025. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. İlgili sağlık teknolojisi değerlendirmesini sağlarken yenilikçi tıbbi ürünlere hızlı erişim. Fransız Ulusal Sağlık Otoritesi'nin Konumu. BMJ Kanıta Dayalı Tıp. 2024;29:1-5.
Cencora.com, web sitesinin İngilizce dışındaki dillerde okunmasına yardımcı olmak için otomatik çeviri hizmeti sunmaktadır. Bu çeviriler için doğru bir çeviri sağlamak için makul çabalar gösterilmiştir, ancak hiçbir otomatik çeviri mükemmel değildir ve insan çevirmenlerin yerini alması amaçlanmamıştır. Bu çeviriler, Cencora.com kullanıcılarına bir hizmet olarak sağlanmakta olup “olduğu gibi” sunulmaktadır. İngilizce'den başka bir dile yapılan bu çevirilerin doğruluğu, güvenilirliği veya hatasızlığı konusunda açık veya zımni hiçbir garanti verilmemektedir. Bazı içerikler (resimler, videolar, Flash vb.) çeviri yazılımının sınırlamaları nedeniyle doğru bir şekilde çevrilemeyebilir.
Bu içeriğin İngilizce'den başka bir dile çevrilmesinde ortaya çıkan tutarsızlıklar veya farklılıklar bağlayıcı değildir ve uyum, yaptırım veya başka herhangi bir amaç için yasal etkisi yoktur. Herhangi bir hata tespit ederseniz, lütfen bizimle iletişime geçin. Bu çevirilerde yer alan bilgilerin doğruluğuna ilişkin herhangi bir sorunuz olursa, lütfen sayfanın İngilizce sürümüne başvurun.