Artikkel
Meta-regresjon for nettverk på flere nivåer: Et skritt fremover i HTA-kunnskapsoppsummering?
Metaregresjon i flernivånettverk anerkjennes i økende grad av HTA-byråer som en metode for å overvinne bekymringer som oppstår når man sammenligner studier med ulike studiedesign for samme intervensjon og indikasjon. Metoden er spesielt attraktiv når det er begrenset med studiedata, for eksempel for behandling av sjeldne sykdommer
Figur 1. Behandlingsnettverk
Problem
Figur 1. Behandlingsnettverk
Mange behandlinger testes kun mot placebo eller standardbehandling i registreringsstudiene og mangler derfor direkte sammenligninger av effekt mot konkurrenter. Indirekte behandlingssammenligninger (ITC) er vanlige i metodevurderinger (HTA) der direkte studier (spesielt på tvers av hele spekteret, eller nettverket, av behandlinger som er godkjent for en gitt tilstand) ikke er tilgjengelige.
Studiedataene som er tilgjengelige for ITC-er kan være på individuelle pasientnivådata (IPD), eller som aggregerte data (AD), som vanligvis er på behandlingsarmsnivå. Nettverksmetaanalyse (NMA) brukes ofte som en ITC-teknikk for samtidig å sammenligne flere studier som deler en felles komparator, noe som gir relative behandlingseffekter, behandlingsrangeringer og estimater av usikkerhet. Figur 1 viser hvordan både direkte og indirekte evidens kan sløyfes inn i et nettverk for en intervensjon (der studien for behandling A var direkte mot behandling B, men studier for B og C er indirekte relatert da de begge var mot placebo).
Studiedataene som er tilgjengelige for ITC-er kan være på individuelle pasientnivådata (IPD), eller som aggregerte data (AD), som vanligvis er på behandlingsarmsnivå. Nettverksmetaanalyse (NMA) brukes ofte som en ITC-teknikk for samtidig å sammenligne flere studier som deler en felles komparator, noe som gir relative behandlingseffekter, behandlingsrangeringer og estimater av usikkerhet. Figur 1 viser hvordan både direkte og indirekte evidens kan sløyfes inn i et nettverk for en intervensjon (der studien for behandling A var direkte mot behandling B, men studier for B og C er indirekte relatert da de begge var mot placebo).
Figur 1. Behandlingsnettverk
Sjøfartsdirektoratet bruker imidlertid kun AD og krever antakelse om at fordelingen av kovariater fra alle individuelle forsøkspopulasjoner i nettverket er homogen (dvs. likheter som vil tillate en rettferdig sammenligning og ikke føre til svært usikre eller partiske konklusjoner); Skjevhet vil oppstå hvis det er heterogenitet mellom studienes pasientpopulasjoner, studiedesign, behandlingsveier og fordeling av behandlingseffektmodifikatorer, for eksempel alder, tidligere behandling(er) eller alvorlighetsgrad av sykdommen. Nettverksmeta-regresjon (NMR) bygger på NMA og gjør det mulig å justere mellom studieforskjeller i behandlingseffektmodifikatorer (variabler som endrer styrken eller retningen på forholdet mellom behandling og utfall) for et regresjonsmodelleringsrammeverk.
Ved å bruke NMR kan analytikere undersøke om behandlingseffektene varierer på tvers av nettverket. NMR krever imidlertid fortsatt AD, og slike aggregeringsmetoder har blitt kritisert for å være utsatt for feilaktige fremstillinger der relasjoner observert i den aggregerte studien ikke gjenspeiler de på individnivå (aggregering/økologisk skjevhet). Å utvide NMA med populasjonsjusteringsteknikker – for eksempel matching-justert indirekte sammenligning (MAIC) og simulert behandlingssammenligning (STC) – kan bidra til å overvinne aggregeringsskjevhet og kovariate ubalanser. MAIC omvekter IPD for å matche fordelingen av AD for kjente behandlingseffektmodifiserende kovariater, mens STC tilpasser en regresjonsmodell til IPD for å estimere utfallet i AD-studien. Begge disse metodene er begrenset til parvise sammenligninger som ikke kan gjøre relative evalueringer på tvers av et nettverk av intervensjoner og har begrensninger i å utlede til målpopulasjoner når disse skiller seg meningsfullt fra indeksstudien (NICE TSD 18). Multilevel network meta-regresjon (ML-NMR) er en fremvoksende ITC-tilnærming som utvider NMA-rammeverket samtidig som befolkningsjusteringsfordelene opprettholdes ved å tillate IPD- (der det er tilgjengelig) og AD-nivåer av data å brukes samtidig. Denne artikkelen undersøker fordelene ved ML-NMR og situasjonene der teknikken kan anbefales for ITC-er som brukes i MTV-vurderinger.
Fordeler
ML-NMR støtter justering for effektmodifikatorer på tvers av studier, selv de der IPD ikke er tilgjengelig, ved å modellere IPD-behandlingseffekter og integrere over kovariatfordelingen for å lage en sannsynlighetsbasert nettverksmodell. Ved å inkorporere alle tilgjengelige data på tvers av nettverket og utnytte IPD, har ML-NMR potensial for større tillit til beslutningstaking ved å redusere skjevhet fra behandlingseffektmodifikatorer og tillate et bredt syn på tvers av flere indikerte behandlinger samtidig. ML-NMR lar analytikere generere behandlingseffektestimater som gjelder for en klart definert målpopulasjon, for eksempel National Health Service (NHS)-pasienter, i stedet for å være begrenset til en populasjon definert av en enkelt sammenligningsstudie. Som et resultat av dette anerkjennes ML-NMR av byråer i HTA-prosesser og støttes i økende grad av Storbritannias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) og EUs HTA Coordination Group, spesielt som et middel til å redusere variasjon mellom studier, forbedre evidenstransparensen i økonomiske modellparametere og tilpasning til PICO-er.
For sykdommer der forsøksdata er begrenset (f.eks. sjeldne kreftformer eller pediatriske tilstander), gir ML-NMR mulighet for mer fleksibel og inkluderende bruk av alle tilgjengelige data, noe som støtter mer rettferdige tilgangsbeslutninger og styrker bevis.
Utfordringer
Til tross for fordelene med ML-NMR, er metoden ikke uten begrensninger. Gjennomføring av ML-NMR krever detaljert kovariat informasjon fra alle studier i nettverket i form av IPD eller publisert oppsummeringsstatistikk fra AD-studier. Innsamling og standardisering av disse dataene kan være tidkrevende og ressurskrevende, da disse ideelt sett bør stamme fra en systematisk litteraturgjennomgang; i tillegg kan det være beregningsmessig krevende å produsere ML-NMR-modeller med store mengder IPD. Avansert statistisk ekspertise (f.eks. Bayesianske rammeverk og Markov Chain Monte Carlo-simulering [MCMC] ) og programvare er nødvendig for å utføre denne analysen. Videre antar ML-NMR at effekten av en kovariat på behandlingsrespons er konsistent på tvers av studier, og resultatene kan være skjeve der denne antagelsen ikke holder.
Selv om ML-NMR er i de tidlige stadiene av utviklingen, er den underliggende koden fritt tilgjengelig, og den er bygget med utvidbarhet i tankene. NICE Decision Support Unit (DSU) er opptatt av å tilpasse seg nye utfordringer, for eksempel uformell gjennomgang av endringene i koderammeverket for å håndtere negative binomiale funksjoner som trengs for å modellere overspredning i et endepunkt for hemofiliangrep, som diskutert i komitépapirene for den pågående NICE HTA ID6394. Standardiserte retningslinjer for rapportering mangler også konsensus, og i motsetning til MAIC og STC, som støttes av voksende litteratur og tekniske støttedokumenter (TSD), mangler ML-NMR for tiden veiledning og rapporteringsstøtte. Nyheten med ML-NMR er også utfordrende, ettersom interessenter, spesielt de som ikke er kjent med Bayesianske metoder eller avansert modellering, kan trenge betydelig støtte for å tolke ML-NMR-utganger riktig eller til og med være åpne for å forplikte ressurser til å undersøke ved hjelp av teknikken.
Selv om ML-NMR er i de tidlige stadiene av utviklingen, er den underliggende koden fritt tilgjengelig, og den er bygget med utvidbarhet i tankene. NICE Decision Support Unit (DSU) er opptatt av å tilpasse seg nye utfordringer, for eksempel uformell gjennomgang av endringene i koderammeverket for å håndtere negative binomiale funksjoner som trengs for å modellere overspredning i et endepunkt for hemofiliangrep, som diskutert i komitépapirene for den pågående NICE HTA ID6394. Standardiserte retningslinjer for rapportering mangler også konsensus, og i motsetning til MAIC og STC, som støttes av voksende litteratur og tekniske støttedokumenter (TSD), mangler ML-NMR for tiden veiledning og rapporteringsstøtte. Nyheten med ML-NMR er også utfordrende, ettersom interessenter, spesielt de som ikke er kjent med Bayesianske metoder eller avansert modellering, kan trenge betydelig støtte for å tolke ML-NMR-utganger riktig eller til og med være åpne for å forplikte ressurser til å undersøke ved hjelp av teknikken.
Implementering
Som nevnt er ML-NMR fortsatt en fremvoksende teknikk: den banebrytende artikkelen ble publisert i 2020, og bare tre HTA-er som bruker ML-NMR har blitt sendt inn til dags dato, hvorav den første førte til en publisering av en validert modell i 2023 av akademikere i NICE DSU som utviklet teknikken. Der ML-NMR har blitt brukt, har statistikere hatt som mål å estimere behandlingseffekter som er anvendelige på en spesifisert målpopulasjon, i stedet for begrenset til populasjonskarakteristikkene til en enkelt sammenligningsstudie. I en vurdering av behandling for akutt myeloid leukemi (TA1013) anbefalte den eksterne rådgivningsgruppen (EAG) engasjert av NICE-komiteen at selskapet skulle produsere en ML-NMR i stedet for selskapets opprinnelige MAIC-baserte ITC. EAGs begrunnelse var at ML-NMR ga estimater som var mer relevante for NHS-målet siden den justerte estimater for behandlingseffekt til en forhåndsdefinert populasjon, ikke bare til populasjonen i en komparatorstudie.
ML-NMR produsert av selskapet som respons genererte behandlingseffektestimater i målpopulasjonen, som komiteen aksepterte for beslutningstaking. I tillegg, i valideringspublikasjonen basert på TA1013, ga EAG detaljerte kommentarer om metodikken, forutsetninger (f.eks. antagelse om delt effektmodifikasjon) og korrekt integrering av ML-NMR-utdata i overlevelsesbaserte kostnadseffektivitetsmodeller; Denne detaljerte valideringen fungerer som en innledende standard for ML-NMR-bruk i fravær av publisert veiledning.
Datakrav og analytisk kompleksitet er en utfordring ved bruk av ML-NMR. Selv der data kan samles inn, kan mulighetsstudier vise at teknikken ikke er i stand til å overvinne begrensninger i kunnskapsgrunnlaget. I en annen NICE HTA, som evaluerer kjemoterapibehandling for ikke-småcellet lungekreft, ble produsenten også rådet til å gjennomføre en ML-NMR for relevant populasjonsjustering. Etter å ha gjennomført en mulighetsstudie konkluderte produsenten med at modellen på grunn av arten av nettverket av forsøk, måtte stole på antagelsen om modifikatoren med delt effekt, som ikke ble støttet av nettverket (TA1030). Disse funnene ble avtalt av EAG og akseptert av komiteen; i dette tilfellet ble behovet for en full ML-NMR unngått.
I den tredje metodevurderingen (NICE-referanse ID6394, fortsatt under evaluering) ble ML-NMR ansett som den mest omfattende og minst partiske tilnærmingen. Med for mange komparatorer til å fornuftig gjennomføre og syntetisere parvise MAIC-er, og tolkningsvansker på grunn av flere målpopulasjoner, ble ML-NMR valgt for å redusere skjevhet fra heterogenitet mellom studier i NMA og ga en sensitivitetsanalyse til nettverksanalysen.
Konklusjon
TA1013-saken setter presedens for NICEs vilje til å akseptere ML-NMR og antyder at metoden kan dukke opp mer regelmessig i fremtidige innsendinger, spesielt innen onkologi, sjeldne sykdommer og vurderinger med høy usikkerhet.
Bredere bruk vil imidlertid avhenge av formell inkludering av ML-NMR i NICEs metodiske veiledning under utvikling, for eksempel spesifisering i TSD-ene, og ytterligere klar artikulering av bevisstandardene som forventes når slike metoder brukes. ML-NMR er spesielt verdifull i sammenligninger der:
- Målgruppen for refusjon skiller seg vesentlig fra forsøkspopulasjonene.
- IPD er tilgjengelig for en eller flere studier, men ikke for alle studier som inneholder intervensjoner eller komparatorer av interesse. Studier rapporterer heterogene baseline-karakteristikker og kovariater som er kjent for å modifisere behandlingseffektene.
- Konvensjonelle matchingsmetoder som MAIC introduserer ustabilitet på grunn av overtilpasning eller mangel på overlapping, eller vil kreve for mange parvise sammenligninger.
Produksjonsbedrifter som forbereder seg på HTA-innsendinger, bør vurdere om ML-NMR kan styrke deres verdiforslag, spesielt når ITC er uunngåelig.
Denne artikkelen oppsummerer Cencoras forståelse av emnet basert på offentlig tilgjengelig informasjon i skrivende stund (se oppførte kilder) og forfatternes ekspertise på dette området. Eventuelle anbefalinger gitt i artikkelen gjelder kanskje ikke for alle situasjoner og utgjør ikke juridisk rådgivning; Lesere bør ikke stole på artikkelen når de tar avgjørelser knyttet til temaene som diskuteres.
Ta kontakt med teamet vårt
Vårt team av ledende verdieksperter arbeider iherdig med å omsette bevis, policy-innsikt og markedsinformasjon til effektive tilgangsstrategier for det globale markedet. Vi hjelper deg med å finne frem i dagens komplekse helsetjenester. Kontakt oss, så hjelper vi deg med å nå målene dine.
Kilder
- Den europeiske unions koordineringsgruppe for medisinsk teknologivurdering. Metodisk veiledning for kvantitativ kunnskapssyntese. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Anvendelse av multilevel network meta-regresjon i NICE-teknologivurderingen av quizartinib for induksjon, konsolidering og vedlikeholdsbehandling av nydiagnostisert FLT3-ITD-positiv akutt myeloid leukemi: et eksternt vurderingsgruppeperspektiv. Farmakoøkonomi. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- NICE beslutningsstøtteenhet. Dokumentasjonssyntese tekniske støttedokumenter. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Meta-regresjon på flere nivåer for populasjonsjusterte behandlingssammenligninger. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi:10.1111/rssa.12579
Cencora.com tilbyr automatiserte oversettelser for å hjelpe deg med å lese nettstedet på andre språk enn engelsk. Mye arbeid er lagt ned i disse oversettelsene for å gjøre dem nøyaktige, men ingen automatisert oversettelse er perfekt, og slike oversettelser er heller ikke ment å erstatte menneskelige oversettere. Disse oversettelsene leveres som en tjeneste til brukere av Cencora.com og leveres «som de er». Det gis ingen garanti av noe slag, verken uttrykt eller underforstått, med hensyn til nøyaktigheten, påliteligheten eller riktigheten av noen av disse oversettelsene som er gjort fra engelsk til andre språk. Det kan hende at noen typer innhold (som bilder, videoer, Flash osv.) er unøyaktig oversatt på grunn av begrensningene i oversettelsesprogramvaren.
Eventuelle avvik eller forskjeller som oppstår ved oversettelse av dette innholdet fra engelsk til et annet språk, er ikke bindende og har ingen juridisk virkning for samsvar, håndhevelse eller andre formål. Kontakt oss dersom du oppdager feil. Se den engelske versjonen av siden dersom du er i tvil om hvorvidt informasjonen i disse oversettelsene er nøyaktig.