Artikkel
Endrede beviskrav for Frankrikes program for tidlig tilgang (EAP): Hva kan vi se i det kommende året?
-
Henri Leleu, MD, PhD
-
Martin Blachier, MD, MPH
Frankrikes Early Access-program har vært en livline for pasienter med alvorlige eller sjeldne tilstander, men økende økonomisk press og spørsmål om å kunne bekrefte foreløpige kliniske data i det virkelige liv driver endringer. Hvordan vil disse reformene omforme tilgangen til innovative terapier, og hva betyr det for fremtiden for farmasøytisk innovasjon?
Frankrikes program for tidlig tilgang: Møte utfordringer for å opprettholde innovasjon og tilgang
I den første delen av denne serien utforsket vi hvordan Frankrikes Early Access Program (EAP) har vært medvirkende til å gi pasienter med alvorlige eller sjeldne tilstander raskere tilgang til potensielt livreddende behandlinger. Mellom 2021 og 2024 ga 122 positive kjennelser over 120 000 pasienter tidlig tilgang til innovative terapier. Likevel har det dukket opp spørsmål om programmets langsiktige økonomiske bærekraft og mangler ved å kunne bekrefte foreløpige kliniske data i lengre oppfølging av kliniske studier, eller i det virkelige liv. Dette har bidratt til en synkende sannsynlighet for godkjenning det siste året fra 78 % mellom 2021 og 2023 til 50 % i første halvdel av 2024.
I denne andre delen av vår tredelte serie undersøker vi hvorfor Haute Autorité de Santé (HAS) har satt i gang en gjennomgang av EAPs metodologiske doktrine. Vi utforsker driverne og implikasjonene av disse endringene, inkludert strengere evidenskrav, integrering av evidens fra den virkelige verden (RWE) og presset for et mer ansvarlig rammeverk for å håndtere klinisk og økonomisk usikkerhet.
I denne andre delen av vår tredelte serie undersøker vi hvorfor Haute Autorité de Santé (HAS) har satt i gang en gjennomgang av EAPs metodologiske doktrine. Vi utforsker driverne og implikasjonene av disse endringene, inkludert strengere evidenskrav, integrering av evidens fra den virkelige verden (RWE) og presset for et mer ansvarlig rammeverk for å håndtere klinisk og økonomisk usikkerhet.
Hvorfor strammer HAS inn beviskravene?
1. Manglende bekreftelse av effekt etter EAP
Fra 2021 til 2024, mens 85 av de 122 tidlige tilgangsgodkjenningene fikk positive uttalelser (70 %), viste bare 47 (39 %) av evaluerte legemidler med tidlig tilgang tilstrekkelig effekt til å sikre en ASMR-vurdering på II eller III. Alarmerende nok mottok 24 (20 %) en ASMR V som indikerer ingen vesentlig forbedring i forhold til standardbehandlingen i den refunderte indikasjonen til tross for første EAP-godkjenning. Dette fremhever hull i å forutsi den langsiktige verdien av innovasjoner. HAS har også trukket sammenligninger med FDAs akselererte godkjenningsvei med bekymringer over forsinkelser i bekreftende studier og behandlingsretningslinjer:
- Etter at legemidler er godkjent i FDAs akselererte godkjenningsvei, tar studier som bekrefter stoffets kliniske fordeler en median på 3,5 år å fullføre. I tillegg tar 25 % av disse studiene mer enn 5,8 år, noe som indikerer betydelige forsinkelser i å verifisere sikkerheten og effekten av behandlinger.
- Legemidler som til slutt gir negative resultater i bekreftende studier etter godkjenning, blir fortsatt nevnt eller anbefalt i behandlingsretningslinjer som hadde innlemmet dem etter godkjenning, noe som vekker bekymring for pasientsikkerhet og klinisk beslutningstaking.
Inspirert av både interne refleksjoner og internasjonale erfaringer, søker HAS å skape et klarere rammeverk for å sikre at terapier gitt tidlig tilgang holder sitt opprinnelige løfte. Dette er avgjørende for å beskytte pasienter og sikre at offentlige midler ikke på ubestemt tid tildeles behandlinger som til slutt ikke klarer å bevise tilstrekkelig merverdi i kliniske studier eller i den virkelige verden, spesielt i en tid med økende økonomisk press.
2. Økonomisk bærekraft under press
EAP-reformen fra 2021 hadde som mål å sikre økonomisk bærekraft, men skyhøye kostnader har utfordret dette målet. Utgiftene knyttet til EAP har steget fra € 472 millioner i 2022 til anslått € 700 millioner i 2025, selv etter at rabatter ble brukt under EAP. Direction de la Sécurité Sociale (DSS) har uttrykt bekymring for tapte rabatter og forsinkelser i prisforhandlinger, noe som skaper finanspolitisk risiko ettersom regjeringen planlegger for helseforsikringsbudsjettet for 2026 (PLFSS).
Denne økonomiske belastningen understrekes ytterligere av den akselererende vekstraten for sykehusdistribuerte medisiner, som inkluderer de fleste EAP-legemidler. Mellom 2021 og 2023 vokste sykehuslegemiddelutgiftene med en gjennomsnittlig hastighet på 13,5 % årlig, sammenlignet med 4,5 % for det bredere farmasøytiske markedet, og la nesten 800 millioner euro årlig til offentlige helsekostnader.
Denne økonomiske belastningen understrekes ytterligere av den akselererende vekstraten for sykehusdistribuerte medisiner, som inkluderer de fleste EAP-legemidler. Mellom 2021 og 2023 vokste sykehuslegemiddelutgiftene med en gjennomsnittlig hastighet på 13,5 % årlig, sammenlignet med 4,5 % for det bredere farmasøytiske markedet, og la nesten 800 millioner euro årlig til offentlige helsekostnader.
Hva du kan forvente av den nye læren
Mens den oppdaterte doktrinen opprinnelig var forventet tidlig i 2025, tyder forsinkelser på at den nå vil bli ferdigstilt senere på året. Det reviderte rammeverket vil sannsynligvis opprettholde HAS sitt fokus på å sikre robust, metodisk forsvarlig dokumentasjon på vurderingstidspunktet. Dette kan resultere i redusert tilgang for innovasjoner som er avhengige av kliniske utviklingsplaner med enarmsstudier, feil komparatorer eller uvaliderte surrogatendepunkter. Imidlertid forventes HAS å utvide rollen til indirekte sammenligninger og data fra den virkelige verden for å imøtekomme kontekster der randomiserte kontrollerte studier (RCT) er ugjennomførbare.
Strukturerte utviklingsplaner som hjørnestein
HAS vil sannsynligvis legge større vekt på den kliniske utviklingsplanen som sendes inn under forespørsler om tidlig tilgang. Denne planen må skissere en robust vei til bekreftende datagenerering, med veldefinerte endepunkter, komparatorer og metoder. HAS ser på denne utviklingsplanen som en kjernekomponent i «innovasjonsforutsetningen», sammen med udekket behov og betydelig pasientnytte.
Definere akseptabel bevis
I erkjennelse av begrensningene til RCTer i visse sammenhenger, utforsker HAS alternative beviskilder. Disse inkluderer:
- Indirekte sammenligninger, for eksempel nettverksmetaanalyser eller matchede justerte indirekte sammenligninger
- RWE fra observasjonsstudier, forutsatt at de oppfyller strenge kriterier for robusthet og klinisk relevans
Regler for disse metodene vil sannsynligvis også bli publisert i 2025 som en del av HAS-gjennomgangen. Nøkkelprinsipper for eksterne sammenligningsmetoder forventes å samsvare med HAS sine gjeldende standarder, inkludert følgende. Disse prinsippene tar sikte på å sikre at eksterne sammenligninger er vitenskapelig robuste, minimerer usikkerheter og støtter troverdige konklusjoner om behandlingsfordeler og risiko.
- Begrunnelse for fravær av randomisering, med en klar begrunnelse gitt for å støtte den valgte metodikken.
- Proaktiv planlegging av indirekte sammenligninger under klinisk utvikling, inkludert a priori definisjoner av det kliniske spørsmålet, studiepopulasjon, intervensjon, komparator og utfall, alt beskrevet i en omfattende protokoll og statistisk analyseplan.
- Systematiske oversikter utført for å identifisere relevante prognostiske variabler, confounders, effektmodifikatorer og passende eksterne datakilder, noe som sikrer robust evidensgenerering.
- Uavhengig utvalg av komparatorer og eksterne datakilder, gjort uten referanse til resultatene fra den ukontrollerte studien. Disse må gjenspeile standarden for omsorg og samsvare tett med egenskapene til den ukontrollerte studien for å redusere skjevheter, inkludert seleksjon, slitasje og måleskjevhet.
- Preferanse for metoder som bruker individuelle pasientdata, for eksempel tilbøyelighetsskårer, g-beregning eller dobbelt robust estimering, for å øke påliteligheten til analysen.
- Grundig utforskning av underliggende forutsetninger, inkludert positivitet, overlapping og balanse, med gjenværende konfundering adressert gjennom sensitivitetsanalyser, for eksempel bruk av negative og positive kontroller, alternative eksterne kontroller eller kvantitativ skjevhetsanalyse. Dette sikrer at eventuelle skjevheter ikke undergraver gyldigheten av konklusjoner om behandlingseffekter.
- Omfattende sikkerhetsdokumentasjon som sikrer at sikkerhetsresultatene er veldefinerte og sammenlignbare mellom behandlings- og kontrollgruppene.
Gransking av surrogatendepunkter
HAS stiller strengere krav til surrogatendepunkter, spesielt i ikke-onkologiske omgivelser, hvor bruken av uvaliderte tiltak har økt. Bare endepunkter med en påvist korrelasjon til langsiktige utfall kan være akseptable. Sikkerhets- og livskvalitetsdata, i tråd med pasientsentrerte mål, kan også få en fremtredende plass.
Utvikling av datainnsamlingsprosessen under EAP
Et område der det forventes betydelig utvikling er datainnsamlingsprosessen under EAP, som har vært et langvarig stridspunkt i bransjen. Bransjerepresentanter, inkludert LEEM, har uttrykt bekymring for de høye kostnadene og den begrensede nytten av dagens datainnsamlingsrammeverk, hovedsakelig på grunn av ufullstendige data. Datafullføringen er for tiden rundt 65 %, mens HAS forventer at over 90 % vil anse dataene som robuste. LEEM har spesifikt oppfordret til en reform av PUT-RD – en protokoll for midlertidig bruk og datainnsamling; Dette er et tema som vil bli utforsket mer detaljert i den tredje delen av denne serien.
Som svar har HAS jobbet med å strømlinjeforme og forenkle datainnsamling, utforske bruken av eksisterende registre, som BaMaRa for sjeldne sykdommer, og utnytte National Health Insurance Claims Database. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie har forsterket viktigheten av systematisk RWE-innsamling for å balansere tidlig markedstilgang for innovative terapier. Slike data vil validere kliniske studieresultater over lengre perioder og på tvers av bredere pasientpopulasjoner, potensielt avdekke langsiktige effekter eller gi komparativ innsikt på tvers av behandlinger. Haut Conseil har også fremhevet behovet for et nasjonalt register for å overvåke virkelige resultater av terapeutiske innovasjoner, spesielt innen kritiske områder som onkologi.
Ved å møte disse utfordringene har HAS som mål å øke verdien av data som samles inn under EAP, sikre bedre støttet beslutningstaking samtidig som de økonomiske og administrative byrdene for interessenter reduseres.
Som svar har HAS jobbet med å strømlinjeforme og forenkle datainnsamling, utforske bruken av eksisterende registre, som BaMaRa for sjeldne sykdommer, og utnytte National Health Insurance Claims Database. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie har forsterket viktigheten av systematisk RWE-innsamling for å balansere tidlig markedstilgang for innovative terapier. Slike data vil validere kliniske studieresultater over lengre perioder og på tvers av bredere pasientpopulasjoner, potensielt avdekke langsiktige effekter eller gi komparativ innsikt på tvers av behandlinger. Haut Conseil har også fremhevet behovet for et nasjonalt register for å overvåke virkelige resultater av terapeutiske innovasjoner, spesielt innen kritiske områder som onkologi.
Ved å møte disse utfordringene har HAS som mål å øke verdien av data som samles inn under EAP, sikre bedre støttet beslutningstaking samtidig som de økonomiske og administrative byrdene for interessenter reduseres.
Den nye læresetningens muligheter og utfordringer
Den reviderte doktrinen byr på både utfordringer og muligheter for interessenter. Strengere beviskrav og økonomisk press kan gjøre tidlig tilgang vanskeligere å sikre. Allerede blir halvparten av EAP-forespørslene avvist på grunn av utilstrekkelig antatt innovasjon som inkluderer bevisplanleggingskriterier. Dette understreker behovet for tidlig strategisk planlegging under klinisk utvikling, inkludert validering av surrogatendepunkter og forventning om indirekte sammenligninger med tilgang til registerdata.
På den annen side vil en klarere doktrine gi større forutsigbarhet for industrien, og tilpasse EAP til internasjonal beste praksis. Ved å utvide bruken av data fra den virkelige verden og indirekte sammenligninger, kan HAS skape nye veier for evaluering i komplekse sammenhenger, mens strømlinjeformede datainnsamlingsprosesser kan redusere kostnader og administrative byrder.
Frankrikes EAP står ved et veiskille, og balanserer sin forpliktelse til innovasjon med økonomisk ansvar og nødvendigheten av å behandle dagens pasienter samtidig som morgendagens resultater bevises. Ved å foredle sitt evidensrammeverk har HAS som mål å sikre at EAP fortsetter å levere på løftet sitt.
Følg med for den siste delen av denne serien, hvor vi vil diskutere den utviklende datainnsamlingsprosessen, inkludert potensiell bruk av registre og helseforsikringsdatabaser for å styrke RWE-innsamlingen.
På den annen side vil en klarere doktrine gi større forutsigbarhet for industrien, og tilpasse EAP til internasjonal beste praksis. Ved å utvide bruken av data fra den virkelige verden og indirekte sammenligninger, kan HAS skape nye veier for evaluering i komplekse sammenhenger, mens strømlinjeformede datainnsamlingsprosesser kan redusere kostnader og administrative byrder.
Frankrikes EAP står ved et veiskille, og balanserer sin forpliktelse til innovasjon med økonomisk ansvar og nødvendigheten av å behandle dagens pasienter samtidig som morgendagens resultater bevises. Ved å foredle sitt evidensrammeverk har HAS som mål å sikre at EAP fortsetter å levere på løftet sitt.
Følg med for den siste delen av denne serien, hvor vi vil diskutere den utviklende datainnsamlingsprosessen, inkludert potensiell bruk av registre og helseforsikringsdatabaser for å styrke RWE-innsamlingen.
Denne artikkelen oppsummerer Cencoras forståelse av emnet basert på offentlig tilgjengelig informasjon i skrivende stund (se oppførte kilder) og forfatternes ekspertise på dette området. Eventuelle anbefalinger gitt i artikkelen gjelder kanskje ikke for alle situasjoner og utgjør ikke juridisk rådgivning; Lesere bør ikke stole på artikkelen når de tar avgjørelser knyttet til temaene som diskuteres.
Ta kontakt med teamet vårt
Vårt team av ledende verdieksperter arbeider iherdig med å omsette bevis, policy-innsikt og markedsinformasjon til effektive tilgangsstrategier for det globale markedet. Vi hjelper deg med å finne frem i dagens komplekse helsevesen. Kontakt oss, så hjelper vi deg med å nå målene dine.
Kilder
- Charlotte Masia. Accés précoce. Conditions méthodologique requises pour la prise et levée d'un pari. Point d'étape du groupe de travail. Commission de la transparence en 2025. APICCS. 2025. Åpnet 8 august 2025. Tilgjengelig på: https://www.apiccs.com/wp-content/uploads/API-Bulletin-Transparence-2025.pdf
- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Roma BN. Tidspunkt for bekreftende studier av legemidler gitt akselerert godkjenning basert på surrogattiltak fra 2012 til 2021. JAMA helseforum. 2023; 4(3):e230217. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Roma BN, Kesselheim AS. Regulatoriske og kliniske konsekvenser av negative bekreftende studier av akselerert godkjenning av kreftmedisiner: retrospektiv observasjonsstudie. BMJ. 2021; 374:n1959. doi:10.1136/bmj.n1959
- HAR. Bilan accès précoce 2021 à 2024. oktober 2024. Tilgjengelig på: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- HAR. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d'un pari lors d'une demande d'accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- HAR. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d'évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Tilgjengelig på: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Juli 2025. Tilgjengelig på: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Artikkel 76. 2023. Tilgjengelig på: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20. mai 2025. Tilgjengelig på: https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. Rask tilgang til innovative legemidler samtidig som relevant metodevurdering sikres. Stillingen til den franske nasjonale helsemyndigheten. BMJ evidensbasert medisin. 2024;29:1-5.
Cencora.com tilbyr automatiserte oversettelser for å hjelpe deg med å lese nettstedet på andre språk enn engelsk. Mye arbeid er lagt ned i disse oversettelsene for å gjøre dem nøyaktige, men ingen automatisert oversettelse er perfekt, og slike oversettelser er heller ikke ment å erstatte menneskelige oversettere. Disse oversettelsene leveres som en tjeneste til brukere av Cencora.com og leveres «som de er». Det gis ingen garanti av noe slag, verken uttrykt eller underforstått, med hensyn til nøyaktigheten, påliteligheten eller riktigheten av noen av disse oversettelsene som er gjort fra engelsk til andre språk. Det kan hende at noen typer innhold (som bilder, videoer, Flash osv.) er unøyaktig oversatt på grunn av begrensningene i oversettelsesprogramvaren.
Eventuelle avvik eller forskjeller som oppstår ved oversettelse av dette innholdet fra engelsk til et annet språk, er ikke bindende og har ingen juridisk virkning for samsvar, håndhevelse eller andre formål. Kontakt oss dersom du oppdager feil. Se den engelske versjonen av siden dersom du er i tvil om hvorvidt informasjonen i disse oversettelsene er nøyaktig.