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Problèmes de NICE : Preuves cliniques limitées
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Paul Turner, PhD, MSc
Il peut être difficile de générer des preuves solides pour démontrer l’efficacité clinique d’une nouvelle technologie dans le cadre d’une ETS, en particulier pour les maladies plus rares et les voies de traitement complexes. Cet article examine des exemples pratiques de ce problème dans les ETS NICE, ainsi que des solutions et des leçons pour aider des soumissions similaires à l’avenir.
Introduction
La collecte de preuves pour démontrer l’efficacité clinique d’un produit et le rapport coût-efficacité par rapport aux comparateurs pose des problèmes importants lorsque la disponibilité de données crédibles sur les patients est limitée. Par exemple, l’incapacité de recruter des patients admissibles, les restrictions de placement des parcours, les problèmes éthiques ou pratiques liés à la conception d’essais robustes ou la mise en commun de petits essais peuvent entraîner des problèmes tels qu’une incertitude accrue dans les tests statistiques, des données de survie immatures et une hétérogénéité entre les participants. Cette incertitude amène les comités à se demander s’ils doivent accepter des données probantes pour la prise de décision, ce qui risque de compromettre la probabilité qu’un produit soit recommandé.
Les limites des données sont une partie attendue et comprise du développement technologique et les entreprises qui naviguent avec succès dans les évaluations technologiques (AT) du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) démontrent leur alignement avec le manuel NICE, leur respect du scénario de référence et leur travail constructif avec le groupe d’évaluation externe (EAG) par le biais d’un engagement technique. Ces facteurs sont essentiels pour présenter les preuves de la manière la plus justifiable, et les décisions des comités consignées dans les documents d’orientation du TA révèlent des discussions où un manque de transparence ou des écarts par rapport au soutien et aux lignes directrices disponibles ont conduit à l’absence de recommandation.
Afin d’examiner le problème et de rassembler des preuves pour aider les fabricants à optimiser une soumission NICE qui implique des preuves cliniques limitées, les NICE TA au cours des neuf mois se terminant le 31 mars 2025 ont été examinés (n = 43 ; 69 notes d’orientation sur les TA ont été publiées au cours de la période, sept concernaient des technologies abandonnées et 19 étaient des résumés prenant des décisions à la suite de preuves supplémentaires que les comités NICE avaient demandées pour des évaluations de périodes antérieures). Il convient de noter qu’aucune considération n’a été accordée à la rareté de la maladie, ni au statut orphelin ou autre, lors de l’examen des notes d’orientation ; au contraire, les preuves n’ont été enregistrées que lorsqu’il y avait une note des effets des limites des données. Sur les 43 notes d’orientation, 23 ont été identifiées pour lesquelles les discussions du comité ont porté sur les limites découlant des preuves cliniques.
Afin d’examiner le problème et de rassembler des preuves pour aider les fabricants à optimiser une soumission NICE qui implique des preuves cliniques limitées, les NICE TA au cours des neuf mois se terminant le 31 mars 2025 ont été examinés (n = 43 ; 69 notes d’orientation sur les TA ont été publiées au cours de la période, sept concernaient des technologies abandonnées et 19 étaient des résumés prenant des décisions à la suite de preuves supplémentaires que les comités NICE avaient demandées pour des évaluations de périodes antérieures). Il convient de noter qu’aucune considération n’a été accordée à la rareté de la maladie, ni au statut orphelin ou autre, lors de l’examen des notes d’orientation ; au contraire, les preuves n’ont été enregistrées que lorsqu’il y avait une note des effets des limites des données. Sur les 43 notes d’orientation, 23 ont été identifiées pour lesquelles les discussions du comité ont porté sur les limites découlant des preuves cliniques.
Comprendre le problème
Comme nous l’avons mentionné, des preuves limitées sont parfois inévitables, mais les entreprises essaieront de recueillir autant d’informations que possible pour que les échantillons soient suffisamment grands pour une analyse statistique robuste et, par conséquent, ostensiblement, pour aider les comités à tirer des conclusions. Cependant, ces tentatives d’améliorer le nombre de participants peuvent conduire à des critiques quant à la faible généralisabilité à la population concernée si les principales différences entre les études ne sont pas soigneusement prises en compte.
Variation entre les procès
La mise en commun des essais pour produire un échantillon plus évaluable est un thème clé. Cette technique a été observée non seulement dans des essais à un seul bras avec moins de 100 participants, mais aussi dans des essais contrôlés randomisés avec plus de 1 000 participants. Les discussions du comité, cependant, se fondent autour d’une question commune ; à savoir, les hypothèses d’homogénéité des entreprises sont remises en question en raison des incohérences entre les caractéristiques de base. Les variations entre les essais, y compris les populations étudiées, les pratiques de traitement et la conception des essais, ne sont pas reflétées dans la méthode naïve de mise en commun (« traiter comme un seul essai ») utilisée par certaines entreprises, qui est considérée comme introduisant une hétérogénéité excessive et une grande incertitude dans les résultats.
Alignement avec la population et la pratique clinique du NHS
Même lorsque les essais avec des données limitées sont présentés individuellement, les entreprises doivent s’assurer que l’essai est conçu pour produire les résultats les plus pertinents possibles et pas seulement un nombre suffisant de participants. Le fait de s’appuyer sur des études multicentriques de grande envergure, par exemple, a également donné lieu à des discussions sur l’applicabilité de l’échantillon présenté par l’entreprise. Les discussions mettent en évidence des analyses où les données (ou les sous-groupes extraits des études complètes) ne reflètent pas les patients du National Health Service (NHS), les pratiques cliniques ou le placement des parcours. Cela a été particulièrement souligné dans un cas où une analyse a posteriori a été utilisée pour montrer l’efficacité clinique dans des sous-groupes plus étroits que la population pour laquelle l’autorisation de mise sur le marché a été accordée. Le comité a exprimé son inquiétude lorsque les données d’un essai multicentrique ont identifié des sous-groupes dans l’analyse post-hoc, se demandant si les résultats seraient applicables à la pratique du NHS. Le soutien d’experts cliniques a été nécessaire pour contextualiser les preuves dans le parcours complexe du NHS et donner confiance au comité.
Alignement sur l’autorisation de mise sur le marché
L’alignement de la population sur l’autorisation de mise sur le marché est également considéré comme un thème important : l’essai doit représenter la population pour laquelle l’autorisation a été accordée. Les comités critiquent tout écart par rapport à l’autorisation de mise sur le marché et, en outre, notent leur volonté de prendre en compte les preuves des patients et des experts cliniques sur la gravité et les restrictions pratiques du recrutement pour un essai lorsqu’ils examinent l’efficacité clinique ; Même lorsque l’essai a été réduit à un très petit échantillon, les comités voient d’un bon œil une technologie qui se concentre sur des besoins non satisfaits. Bien qu’aucune preuve n’ait été trouvée où le NICE a permis une expansion au-delà de l’autorisation de mise sur le marché, il existe des cas documentés acceptant des essais conçus pour un sous-ensemble de la population autorisée, encore une fois spécifiques à un besoin clinique particulier non satisfait, et où l’opinion contradictoire d’experts cliniques dans les directives de soins a conduit à une collecte de données supplémentaire dans le cadre d’un accord d’accès géré.
Incertitude quant aux résultats à long terme
Des problèmes avec les résultats à long terme des données d’essai sont également enregistrés, en particulier en ce qui concerne les données immatures lors de la présentation de preuves de survie globale et sans progression. Les discussions du comité montrent une réticence à accepter les résultats pour les maladies rares, où la survie globale médiane et la survie sans progression n’ont pas été atteintes, même lorsque les entreprises ont procédé à une augmentation des données et ont ajouté d’autres réductions de données demandées lors des réunions initiales du comité.
Application des comparaisons indirectes de traitement
Le problème le plus souvent documenté concernant les données limitées est l’application de la comparaison indirecte du traitement (plutôt que le choix de la technique – quand appliquer une comparaison [MAIC] indirecte ajustée appariée, par exemple). Les commentaires de l’EAG et l’incertitude du comité se sont souvent concentrés sur la petite taille des échantillons effectifs (avec des covariables limitées disponibles pour l’ajustement), l’hétérogénéité entre les études et les directives de soins, et l’identification erronée des modificateurs de traitement et des variables pronostiques. Bien que les techniques n’aient pas été couramment remises en question, certaines preuves de critiques de la sélection d’études par paires à partir de sources multiples ont été trouvées. Par exemple, les entreprises pourraient être réticentes à mener de nombreuses études MAIC sur des combinaisons de comparateurs et de lignes de traitement, mais les comités ont noté la possibilité d’utiliser des techniques émergentes telles que la méta-régression en réseau à plusieurs niveaux pour fournir des résultats plus larges basés sur la sensibilité, ou du moins tester la faisabilité.
Solutions
Pour résoudre ces problèmes, certains facteurs clés ont émergé, éclairés par de fortes mesures d’atténuation prises par les entreprises en réponse aux préoccupations relatives à la limitation des données, qui se traduisent par des succès, et des problèmes non résolus conduisant à des produits non recommandés. Ces facteurs sont pertinents pour tous les types de problèmes décrits ci-dessus.
Tout d’abord, et comme indiqué initialement, il est important que les demandes d’évaluation des technologies de la santé (ETS) s’alignent sur le processus, les attentes et le problème décisionnel PICO (population, intervention, comparateurs et résultats) du NICE : à savoir, le manuel d’orientation sur l’évaluation des technologies NICE et l’autorisation de mise sur le marché, mais aussi en suivant les directives des documents de soutien technique. Aussi évident que cela puisse paraître, les discussions du comité se concentrent souvent sur l’échec à le faire. Les conseils de l’EAG et l’interaction ouverte tout au long du processus d’engagement technique peuvent aider à garantir l’alignement avec ces attentes en cas de flou.
Si des problèmes subsistent à la suite de l’engagement technique ou des réunions initiales du comité, les preuves soumises pour la réunion finale du comité doivent inclure autant de preuves que possible pour étayer les réponses de l’entreprise aux incertitudes en matière de données. Une forte contribution d’experts (par exemple, des entretiens avec des leaders [KOL] d’opinion clés et des exercices de groupe Delphi) doit être ajoutée dans la mesure du possible. Bien que le NICE inclue des patients et des experts cliniques dans ses réunions (et, en fait, il est susceptible de les impliquer beaucoup plus que les représentants de l’entreprise dans les discussions), la soumission de preuves solidement étayées dans le dossier facilitera les discussions et la prise de décision au sein de la réunion. L’utilisation de données probantes du monde réel (RWE) est également bien accueillie à l’appui ; cependant, il est essentiel de veiller à ce que les données du monde réel soient généralisables à la population et aux pratiques cliniques pertinentes et ne contribuent pas davantage aux problèmes discutés ci-dessus.
Parmi les exemples d’orientations du comité, citons la suggestion d’une intention de mise en commun au cours du processus d’engagement, une communication claire avec l’EAG lors de l’engagement technique de l’ETS et l’utilisation de KOL pour contextualiser l’importance clinique et pratique des facteurs hétérogènes. Travailler avec ces parties prenantes pour créer des scénarios et des plans d’analyse statistique qui explorent des alternatives et incluent un tel contexte dans le dossier faciliterait les discussions lors des réunions du comité.
Bien que ces preuves supplémentaires puissent ne pas lever les incertitudes, la recommandation d’utiliser le programme d’accès géré permet de recueillir des preuves supplémentaires dans les milieux cliniques du NHS lorsque la technologie « a le potentiel d’être rentable » – une expression courante. L’accès géré, bien qu’il ne s’agisse pas d’une voie courante, a été utilisé lorsque les comités voient un potentiel élevé dans un nouveau traitement ; Cependant, même l’accès au programme d’accès géré dépend de la démonstration que les impacts cliniques comparatifs ont été pleinement explorés et d’une contextualisation claire de l’impact de la maladie sur la pratique clinique et la vie des patients. Les comités veulent des données équitables et généralisables et sont prêts à prendre en compte les preuves des patients et des experts cliniques.
Tout d’abord, et comme indiqué initialement, il est important que les demandes d’évaluation des technologies de la santé (ETS) s’alignent sur le processus, les attentes et le problème décisionnel PICO (population, intervention, comparateurs et résultats) du NICE : à savoir, le manuel d’orientation sur l’évaluation des technologies NICE et l’autorisation de mise sur le marché, mais aussi en suivant les directives des documents de soutien technique. Aussi évident que cela puisse paraître, les discussions du comité se concentrent souvent sur l’échec à le faire. Les conseils de l’EAG et l’interaction ouverte tout au long du processus d’engagement technique peuvent aider à garantir l’alignement avec ces attentes en cas de flou.
Si des problèmes subsistent à la suite de l’engagement technique ou des réunions initiales du comité, les preuves soumises pour la réunion finale du comité doivent inclure autant de preuves que possible pour étayer les réponses de l’entreprise aux incertitudes en matière de données. Une forte contribution d’experts (par exemple, des entretiens avec des leaders [KOL] d’opinion clés et des exercices de groupe Delphi) doit être ajoutée dans la mesure du possible. Bien que le NICE inclue des patients et des experts cliniques dans ses réunions (et, en fait, il est susceptible de les impliquer beaucoup plus que les représentants de l’entreprise dans les discussions), la soumission de preuves solidement étayées dans le dossier facilitera les discussions et la prise de décision au sein de la réunion. L’utilisation de données probantes du monde réel (RWE) est également bien accueillie à l’appui ; cependant, il est essentiel de veiller à ce que les données du monde réel soient généralisables à la population et aux pratiques cliniques pertinentes et ne contribuent pas davantage aux problèmes discutés ci-dessus.
Parmi les exemples d’orientations du comité, citons la suggestion d’une intention de mise en commun au cours du processus d’engagement, une communication claire avec l’EAG lors de l’engagement technique de l’ETS et l’utilisation de KOL pour contextualiser l’importance clinique et pratique des facteurs hétérogènes. Travailler avec ces parties prenantes pour créer des scénarios et des plans d’analyse statistique qui explorent des alternatives et incluent un tel contexte dans le dossier faciliterait les discussions lors des réunions du comité.
Bien que ces preuves supplémentaires puissent ne pas lever les incertitudes, la recommandation d’utiliser le programme d’accès géré permet de recueillir des preuves supplémentaires dans les milieux cliniques du NHS lorsque la technologie « a le potentiel d’être rentable » – une expression courante. L’accès géré, bien qu’il ne s’agisse pas d’une voie courante, a été utilisé lorsque les comités voient un potentiel élevé dans un nouveau traitement ; Cependant, même l’accès au programme d’accès géré dépend de la démonstration que les impacts cliniques comparatifs ont été pleinement explorés et d’une contextualisation claire de l’impact de la maladie sur la pratique clinique et la vie des patients. Les comités veulent des données équitables et généralisables et sont prêts à prendre en compte les preuves des patients et des experts cliniques.
Sources énumérées ci-dessous.
Clause de non responsabilité :
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Sources :
- L’Université de Sheffield. Unité d’aide à la décision du NICE. Documents d’appui technique. Publié le 22 janvier 2026. Consulté le 12 février 2026. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds
- GENTIL. Évaluation des technologies NICE et conseils sur les technologies hautement spécialisées : le manuel. www.nice.org.uk. Mis à jour le 17 décembre 2025. Consulté le 12 février 2026. https://www.nice.org.uk/process/pmg36/
- GENTIL. Liste de contrôle des critères des technologies hautement spécialisées (HST) Maralixibat pour le traitement de la maladie cholestatique dans le syndrome d’Alagille [ID3941]. Février 2022. Consulté le 12 février 2026. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10832/documents/supporting-documentation
