Článek
Víceúrovňová síťová meta-regrese: Krok vpřed v syntéze důkazů HTA?
Víceúrovňová síťová meta-regrese je stále více uznávána agenturami HTA jako metoda k překonání obav, které vznikají při porovnávání studií s různými designy studií pro stejnou intervenci a indikaci. Tato metoda je zvláště přitažlivá v případech, kdy jsou údaje ze studií omezené, například pro léčbu vzácných onemocnění
Obrázek 1. Léčebná síť
Problém
Obrázek 1. Léčebná síť
Mnoho léčebných postupů je ve svých registračních studiích testováno pouze proti placebu nebo standardní léčbě, a proto postrádají přímé srovnání účinnosti s konkurencí. Nepřímé srovnávání léčby (ITC) je běžné při hodnocení zdravotnických technologií (HTA), kde nejsou k dispozici přímé studie (zejména v celém rozsahu nebo síti léčebných postupů schválených pro daný stav).
Údaje ze studií dostupné pro ITC mohou být na úrovni jednotlivých pacientů (IPD) nebo jako agregované údaje (AD), které jsou obvykle na úrovni léčebného ramene. Síťová metaanalýza (NMA) se běžně používá jako technika ITC k současnému porovnání více studií, které sdílejí společný komparátor, což vede k relativním účinkům léčby, hodnocení léčby a odhadům nejistoty. Obrázek 1 ukazuje, jak mohou být přímé i nepřímé důkazy zapojeny do sítě pro intervenci (kde studie pro léčbu A byla přímo proti léčbě B, ale studie pro B a C spolu nepřímo souvisí, protože obě byly proti placebu).
Údaje ze studií dostupné pro ITC mohou být na úrovni jednotlivých pacientů (IPD) nebo jako agregované údaje (AD), které jsou obvykle na úrovni léčebného ramene. Síťová metaanalýza (NMA) se běžně používá jako technika ITC k současnému porovnání více studií, které sdílejí společný komparátor, což vede k relativním účinkům léčby, hodnocení léčby a odhadům nejistoty. Obrázek 1 ukazuje, jak mohou být přímé i nepřímé důkazy zapojeny do sítě pro intervenci (kde studie pro léčbu A byla přímo proti léčbě B, ale studie pro B a C spolu nepřímo souvisí, protože obě byly proti placebu).
Obrázek 1. Léčebná síť
NMA však používá pouze AD a vyžaduje předpoklad, že distribuce kovariátů ze všech jednotlivých zkušebních populací v síti je homogenní (tj. podobnosti, které umožní spravedlivé srovnání a nepovedou k vysoce nejistým nebo zkresleným závěrům); Předpojatost vznikne, pokud existuje heterogenita mezi populací pacientů ve studiích, designem studií, léčebnými cestami a distribucí modifikátorů účinku léčby, jako je věk, předchozí léčba nebo závažnost onemocnění. Síťová meta-regrese (NMR) staví na NMA a umožňuje upravit rozdíly mezi studiemi v modifikátorech účinku léčby (proměnné, které mění sílu nebo směr vztahu mezi léčbou a výsledkem) pro rámec regresního modelování.
Pomocí NMR mohou analytici prozkoumat, zda se účinky léčby v síti liší. NMR však stále vyžaduje AD a takové agregační metody byly kritizovány jako náchylné k dezinterpretacím, kdy vztahy pozorované v agregované studii neodrážejí vztahy na individuální úrovni (agregace/ekologické zkreslení). Rozšíření NMA o techniky přizpůsobení populace – například nepřímé srovnání upravené o párování (MAIC) a simulované srovnání léčby (STC) – může pomoci překonat zkreslení agregace a kovariátní nerovnováhy. MAIC převádí IPD tak, aby odpovídala distribuci AD pro známé kovariáty modifikující účinek léčby, zatímco STC přizpůsobuje regresní model IPD pro odhad výsledku ve studii AD. Obě tyto metody jsou omezeny na párová srovnání, která nemohou provádět relativní hodnocení v rámci celé sítě intervencí a mají omezení při odvozování pro cílové populace, pokud se významně liší od indexové studie (NICE TSD 18). Víceúrovňová síťová meta-regrese (ML-NMR) je nově vznikající přístup ITC, který rozšiřuje rámec NMA při zachování přínosů pro přizpůsobení populace tím, že umožňuje současné použití dat na úrovni IPD (pokud je k dispozici) a AD. Tento článek zkoumá výhody ML-NMR a situace, ve kterých by tato technika mohla být doporučena pro ITC používané při hodnocení HTA.
Benefity
ML-NMR podporuje úpravu modifikátorů účinku napříč studiemi, a to i těmi, kde IPD není k dispozici, modelováním účinků léčby IPD a integrací přes kovariátní distribuci za účelem vytvoření pravděpodobnostního síťového modelu. Začleněním všech dostupných dat v celé síti a využitím IPD má ML-NMR potenciál pro větší důvěru v rozhodování tím, že snižuje zkreslení modifikátorů účinku léčby a umožňuje široký pohled na více indikovaných léčebných postupů současně. ML-NMR umožňuje analytikům generovat odhady účinku léčby, které jsou použitelné pro jasně definovanou cílovou populaci, jako jsou pacienti Národní zdravotní služby (NHS), spíše než aby byly omezeny na populaci definovanou jedinou srovnávací studií. V důsledku toho je ML-NMR uznávána agenturami v procesech hodnocení zdravotnických technologií a je stále více podporována britským Národním institutem pro excelenci v oblasti zdraví a péče (NICE) a koordinační skupinou EU pro hodnocení zdravotnických technologií, zejména jako prostředek ke snížení odchylek mezi klinickými hodnoceními, zlepšení transparentnosti důkazů v parametrech ekonomického modelu a sladění s vymezenými PICO.
U nemocí, u nichž jsou údaje ze studií omezené (např. vzácné druhy rakoviny nebo onemocnění u dětí), umožňuje ML-NMR flexibilnější a inkluzivnější využívání všech dostupných údajů, podporuje spravedlivější rozhodování o přístupu a posiluje důkazy.
Výzvy
Navzdory výhodám ML-NMR není metoda bez omezení. Provádění ML-NMR vyžaduje podrobné kovariátní informace ze všech studií v síti ve formě IPD nebo publikovaných souhrnných statistik ze studií AD. Shromažďování a standardizace těchto údajů může být časově náročné a náročné na zdroje, protože by v ideálním případě měly pocházet ze systematického přehledu literatury; navíc výroba ML-NMR modelů s velkým množstvím IPD může být výpočetně náročná. K provedení této analýzy jsou zapotřebí pokročilé statistické znalosti (např. bayesovské rámce a Monte Carlo simulace Markovova řetězce [MCMC] ) a software. ML-NMR navíc předpokládá, že účinek kovariátu na odpověď na léčbu je konzistentní napříč studiemi a výsledky mohou být zkreslené, pokud tento předpoklad neplatí.
Přestože je ML-NMR v raných fázích vývoje, základní kód je volně dostupný a byl vytvořen s ohledem na rozšiřitelnost. Jednotka pro podporu rozhodování v NICE (DSU) se chce přizpůsobit novým výzvám, jako je neformální přezkum změn v rámci kódu pro správu negativních binomických funkcí potřebných k modelování nadměrného rozptylu v cílovém bodu míry útoku hemofilie, jak je diskutováno v dokumentech výboru pro probíhající NICE HTA ID6394. Standardizované pokyny pro podávání zpráv také postrádají konsensus a na rozdíl od MAIC a STC, které jsou podporovány rostoucí literaturou a dokumenty technické podpory (TSD), ML-NMR v současné době postrádá pokyny k osvědčeným postupům a podporu podávání zpráv. Novost ML-NMR je také náročná, protože zúčastněné strany, zejména ty, které nejsou obeznámeny s bayesovskými metodami nebo pokročilým modelováním, mohou vyžadovat významnou podporu pro správnou interpretaci výstupů ML-NMR nebo dokonce být otevřené vyčlenění zdrojů na zkoumání pomocí této techniky.
Přestože je ML-NMR v raných fázích vývoje, základní kód je volně dostupný a byl vytvořen s ohledem na rozšiřitelnost. Jednotka pro podporu rozhodování v NICE (DSU) se chce přizpůsobit novým výzvám, jako je neformální přezkum změn v rámci kódu pro správu negativních binomických funkcí potřebných k modelování nadměrného rozptylu v cílovém bodu míry útoku hemofilie, jak je diskutováno v dokumentech výboru pro probíhající NICE HTA ID6394. Standardizované pokyny pro podávání zpráv také postrádají konsensus a na rozdíl od MAIC a STC, které jsou podporovány rostoucí literaturou a dokumenty technické podpory (TSD), ML-NMR v současné době postrádá pokyny k osvědčeným postupům a podporu podávání zpráv. Novost ML-NMR je také náročná, protože zúčastněné strany, zejména ty, které nejsou obeznámeny s bayesovskými metodami nebo pokročilým modelováním, mohou vyžadovat významnou podporu pro správnou interpretaci výstupů ML-NMR nebo dokonce být otevřené vyčlenění zdrojů na zkoumání pomocí této techniky.
Implementace
Jak již bylo uvedeno, ML-NMR je stále vznikající technikou: klíčový článek byl publikován v roce 2020 a dosud byly předloženy pouze tři HTA využívající ML-NMR, z nichž první vedla k publikaci ověřeného modelu v roce 2023 akademiky z NICE DSU, kteří tuto techniku vyvinuli. Tam, kde byla použita ML-NMR, se statistici zaměřili na odhad účinků léčby, které jsou použitelné pro konkrétní cílovou populaci, spíše než aby se omezovaly na populační charakteristiky jedné srovnávací studie. Při hodnocení léčby akutní myeloidní leukémie (TA1013) doporučila externí poradní skupina (EAG) pověřená výborem NICE, aby společnost vytvořila ML-NMR namísto původního ITC založeného na MAIC. EAG zdůvodnila tím, že ML-NMR poskytuje odhady, které jsou relevantnější pro cíl NHS, protože upravuje odhady účinku léčby na předem definovanou populaci, nikoli pouze na populaci srovnávacího hodnocení.
ML-NMR vytvořená společností v reakci na to vygenerovala odhady účinku léčby v cílové populaci, které výbor přijal pro rozhodování. Kromě toho EAG ve validační publikaci založené na TA1013 poskytla podrobný komentář k metodice, předpokladům (např. předpoklad modifikace sdíleného účinku) a správné integraci výstupů ML-NMR do modelů nákladové efektivity založených na přežití; tato podrobná validace slouží jako počáteční standard pro použití ML-NMR při absenci publikovaných pokynů.
Požadavky na data a analytická složitost jsou výzvou při používání ML-NMR. I tam, kde lze shromáždit údaje, mohou studie proveditelnosti ukázat, že tato technika není schopna překonat omezení důkazní základny. Ve druhé studii NICE HTA, která hodnotila chemoterapeutickou léčbu nemalobuněčného karcinomu plic, bylo výrobci také doporučeno provést ML-NMR pro příslušné vyrovnání populace. Po provedení studie proveditelnosti dospěl výrobce k závěru, že vzhledem k povaze sítě zkoušek by se model musel opírat o předpoklad modifikátoru sdíleného účinku, který síť nepodpořila (TA1030). Tato zjištění byla odsouhlasena EAG a přijata výborem; v tomto případě bylo zabráněno potřebě úplného ML-NMR.
Ve třetím HTA (NICE reference ID6394, stále ve fázi hodnocení) byla ML-NMR považována za nejkomplexnější a nejméně zkreslený přístup. Vzhledem k tomu, že je příliš mnoho komparátorů na to, aby bylo možné rozumně provádět a syntetizovat párové MAIC, a s obtížemi při interpretaci způsobenými více cílovými populacemi, byla ML-NMR zvolena ke snížení zkreslení heterogenity mezi studiemi v NMA a poskytla analýzu citlivosti na síťovou analýzu.
Závěr
Případ TA1013 vytváří precedens ochoty NICE akceptovat ML-NMR a naznačuje, že tato metoda by se mohla pravidelněji objevovat v budoucích podáních, zejména v onkologii, vzácných onemocněních a vysoce nejistých hodnoceních.
Širší využití však bude záviset na formálním začlenění ML-NMR do vyvíjejících se metodických pokynů NICE, jako je specifikace v TSD, a na dalším jasném vyjádření důkazních standardů, které se očekávají při použití těchto metod. ML-NMR je zvláště cenný ve srovnáních, kde:
- Cílová populace pro úhradu se podstatně liší od studovaných populací.
- IPD je k dispozici pro jedno nebo více studií, ale ne pro všechna hodnocení obsahující intervence nebo komparátory, které jsou předmětem zájmu. Studie uvádějí heterogenní výchozí charakteristiky a kovariáty, o nichž je známo, že modifikují účinky léčby.
- Konvenční metody párování, jako je MAIC, zavádějí nestabilitu z důvodu přeučení nebo nedostatečného překrývání nebo by vyžadovaly příliš mnoho párových porovnání.
Výrobní společnosti, které se připravují na podání HTA, by měly zvážit, zda ML-NMR může posílit jejich hodnotovou nabídku, zejména pokud jsou ITC nevyhnutelné.
Tento článek shrnuje chápání tématu ze strany společnosti Cencora na základě veřejně dostupných informací v době psaní (viz uvedené zdroje) a odborných znalostí autorů v této oblasti. Jakákoli doporučení uvedená v článku nemusí být použitelná pro všechny situace a nepředstavují právní radu; Čtenáři by se neměli spoléhat na článek při rozhodování souvisejícím s diskutovanými tématy.
Spojte se s naším týmem
Náš tým špičkových odborníků se zaměřuje na přetváření důkazů, poznatků z analýz politik a informací o trhu v účinné strategie přístupu na globální trh. Dovolte nám, abychom vám pomohli s jistotou se orientovat v dnešním složitém prostředí zdravotní péče. Ozvěte se nám a zjistěte, jak můžeme podpořit dosažení vašich cílů.
Zdroje
- Koordinační skupina Evropské unie pro hodnocení zdravotnických technologií. Metodický návod pro syntézu kvantitativních důkazů. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Aplikace víceúrovňové síťové meta-regrese v technologickém hodnocení chizartinibu pro indukci, konsolidaci a udržovací léčbu nově diagnostikované FLT3-ITD-pozitivní akutní myeloidní leukémie: perspektiva externí hodnotící skupiny. Farmakoekonomika. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Oddělení pro podporu rozhodování v NICE. Syntéza důkazů, dokumenty technické podpory. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Víceúrovňová síťová meta-regrese pro populačně upravené srovnání léčby. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. DOI:10.1111/rssa.12579
Cencora.com poskytuje automatické překlady, které pomáhají při čtení webových stránek v jiných jazycích než v angličtině. U těchto překladů jsme vynaložili značné úsilí k zajištění jejich přesného znění, nicméně žádný automatizovaný překlad není dokonalý ani není určen k tomu, aby nahradil osobu překladatele. Tyto překlady jsou poskytovány jako služba uživatelům stránek Cencora.com a jsou poskytovány „tak, jak jsou“. Není poskytována žádná záruka jakéhokoli druhu, ani výslovná, ani předpokládaná, ohledně přesnosti, spolehlivosti nebo správnosti jakéhokoli z těchto překladů z angličtiny do jiného jazyka. Některý obsah (například obrázky, videa, Flash atd.) nemusí být přesně přeložen kvůli omezeným možnostem překladatelského softwaru.
Jakékoli nesrovnalosti nebo rozdíly vzniklé při překladu tohoto obsahu z angličtiny do jiného jazyka nejsou závazné a nemají žádný právní účinek pro dodržování předpisů, vymáhání nebo jakýkoli jiný účel. Pokud zjistíte nějaké chyby, kontaktujte nás. Pokud budete mít jakékoli dotazy týkající se přesnosti informací obsažených v těchto překladech, podívejte se na anglickou verzi stránky.