Článek
Změna požadavků na důkazy pro francouzský program předběžného přístupu (EAP): Čeho bychom se mohli dočkat v nadcházejícím roce?
-
Henri Leleu, MD, PhD
-
Martin Blachier, MD, MPH
Francouzský program předběžného přístupu byl záchranným lanem pro pacienty se závažnými nebo vzácnými stavy, ale rostoucí finanční tlaky a otázky ohledně schopnosti potvrdit předběžná klinická data v reálném životě jsou hnací silou změn. Jak tyto reformy přetvoří přístup k inovativním terapiím a co to znamená pro budoucnost farmaceutických inovací?
Francouzský program předběžného přístupu: Tváří v tvář výzvám v oblasti udržení inovací a přístupu
V první části tohoto seriálu jsme se zabývali tím, jak francouzský program včasného přístupu (EAP) pomohl poskytnout pacientům se závažnými nebo vzácnými onemocněními rychlejší přístup k potenciálně život zachraňující léčbě. V letech 2021 až 2024 poskytlo 122 kladných rozhodnutí více než 120 000 pacientům včasný přístup k inovativním terapiím. Přesto se objevily otázky ohledně dlouhodobé finanční udržitelnosti programu a nedostatků ve schopnosti potvrdit předběžná klinická data v delším sledování klinických studií nebo v reálném životě. To přispělo k poklesu pravděpodobnosti schválení v uplynulém roce ze 78 % v letech 2021 až 2023 na 50 % v první polovině roku 2024.
V této druhé části našeho třídílného seriálu zkoumáme, proč se Haute Autorité de Santé (HAS) pustila do revize metodologické doktríny EAP. Zkoumáme hnací síly a důsledky těchto změn, včetně přísnějších požadavků na důkazy, integrace důkazů z reálného světa (RWE) a tlaku na odpovědnější rámec pro řízení klinické a finanční nejistoty.
V této druhé části našeho třídílného seriálu zkoumáme, proč se Haute Autorité de Santé (HAS) pustila do revize metodologické doktríny EAP. Zkoumáme hnací síly a důsledky těchto změn, včetně přísnějších požadavků na důkazy, integrace důkazů z reálného světa (RWE) a tlaku na odpovědnější rámec pro řízení klinické a finanční nejistoty.
Proč HAS zpřísňuje požadavky na evidenci?
1. Nepotvrzení účinnosti po EAP
Od roku 2021 do roku 2024 sice 85 ze 122 schválení včasného přístupu získalo příznivá stanoviska (70 %), ale pouze 47 (39 %) hodnocených léků s časným přístupem prokázalo dostatečnou účinnost k zajištění hodnocení ASMR II nebo III. Alarmující je, že 24 (20 %) obdrželo ASMR V, což nenaznačuje žádné podstatné zlepšení oproti standardní péči v hrazené indikaci, a to navzdory původnímu schválení EAP. To poukazuje na nedostatky v předpovídání dlouhodobé hodnoty inovací. HAS také provedl srovnání se zrychleným schvalovacím procesem FDA s obavami ze zpoždění v potvrzujících studiích a léčebných pokynech:
- Poté, co jsou léky schváleny zrychleným schvalovacím procesem FDA, trvá dokončení studií, které potvrzují klinické přínosy léku, v průměru 3,5 roku. Navíc 25 % těchto studií trvá déle než 5,8 roku, což naznačuje významné zpoždění při ověřování bezpečnosti a účinnosti léčby.
- Léky, které nakonec přinášejí negativní výsledky v poregistračních potvrzujících studiích, jsou stále zmiňovány nebo doporučovány v léčebných pokynech, které je zahrnuly po schválení, což vyvolává obavy o bezpečnost pacientů a klinické rozhodování.
Inspirován jak interními úvahami, tak mezinárodními zkušenostmi se HAS snaží vytvořit jasnější rámec, který by zajistil, že terapie poskytnuté včasným přístupem splní svůj původní příslib. To má zásadní význam pro ochranu pacientů a zajištění toho, aby veřejné prostředky nebyly donekonečna přidělovány na léčbu, která v konečném důsledku nedokáže prokázat dostatečnou přidanou hodnotu v klinických hodnoceních nebo v reálném prostředí, zejména v době rostoucích finančních tlaků.
2. Finanční udržitelnost pod tlakem
Cílem reformy akčního programu pro životní prostředí z roku 2021 bylo zajistit finanční udržitelnost, ale prudce rostoucí náklady tento cíl zpochybnily. Výdaje spojené s akčním programem pro životní prostředí vzrostly ze 472 milionů EUR v roce 2022 na předpokládaných 700 milionů EUR v roce 2025, a to i po uplatnění rabatů během programu EAP. Direction de la Sécurité Sociale (DSS) vyjádřila obavy z promeškaných slev a zpoždění při vyjednávání o cenách, což vytváří fiskální rizika v době, kdy vláda plánuje rozpočet na zdravotní pojištění na rok 2026 (PLFSS).
Tato finanční zátěž je dále podtržena zrychlujícím se tempem růstu léků distribuovaných v nemocnicích, mezi něž patří většina léků EAP. V letech 2021 až 2023 rostly výdaje na léky v nemocnicích průměrným tempem 13,5 % ročně ve srovnání se 4,5 % na širším farmaceutickém trhu, což k nákladům na veřejnou zdravotní péči přineslo téměř 800 milionů eur ročně.
Tato finanční zátěž je dále podtržena zrychlujícím se tempem růstu léků distribuovaných v nemocnicích, mezi něž patří většina léků EAP. V letech 2021 až 2023 rostly výdaje na léky v nemocnicích průměrným tempem 13,5 % ročně ve srovnání se 4,5 % na širším farmaceutickém trhu, což k nákladům na veřejnou zdravotní péči přineslo téměř 800 milionů eur ročně.
Co můžeme očekávat od nové doktríny
Zatímco aktualizovaná doktrína se původně očekávala na začátku roku 2025, zpoždění naznačují, že nyní bude dokončena později v tomto roce. Revidovaný rámec pravděpodobně zachová zaměření HAS na zajištění spolehlivých a metodologicky spolehlivých důkazů v době posouzení. To by mohlo mít za následek omezený přístup k inovacím, které se spoléhají na plány klinického vývoje s jednoramennými studiemi, nevhodnými komparátory nebo neověřenými náhradními cílovými parametry. Očekává se však, že HAS rozšíří roli nepřímých srovnání a údajů z reálného světa, aby se přizpůsobil kontextům, kde jsou randomizované kontrolované studie (RCT) neproveditelné.
Strukturované rozvojové plány jako základní kámen
HAS bude pravděpodobně klást větší důraz na plán klinického vývoje předkládaný během žádostí o včasný přístup. Tento plán musí nastínit robustní cestu ke generování konfirmačních dat s dobře definovanými koncovými body, komparátory a metodikami. HAS považuje tento rozvojový plán za klíčovou součást "inovačního předpokladu" spolu s neuspokojenou potřebou a značným přínosem pro pacienty.
Definice přijatelných důkazů
HAS si je vědom omezení RCT v určitých kontextech a zkoumá alternativní zdroje důkazů. Patří mezi ně:
- Nepřímá srovnání, jako jsou síťové metaanalýzy nebo spárovaná upravená nepřímá srovnání
- RWE z observačních studií, pokud splňují přísná kritéria robustnosti a klinické relevance
Pravidla pro tyto metodiky budou pravděpodobně zveřejněna také v roce 2025 v rámci přezkumu HAS. Předpokládá se, že klíčové principy metodik externího srovnávání budou v souladu se současnými standardy HAS, včetně následujících. Cílem těchto zásad je zajistit, aby externí srovnání byla vědecky spolehlivá, minimalizovala nejistoty a podporovala důvěryhodné závěry o přínosech a rizicích léčby.
- Zdůvodnění absence randomizace s jasným zdůvodněním na podporu zvolené metodiky.
- Proaktivní plánování nepřímých srovnání během klinického vývoje, včetně apriorních definic klinické otázky, studované populace, intervence, komparátoru a výsledků, to vše podrobně popsané v komplexním protokolu a plánu statistické analýzy.
- Systematické přehledy prováděné s cílem identifikovat relevantní prognostické proměnné, matoucí faktory, modifikátory účinku a vhodné externí zdroje dat, které zajistí spolehlivé generování důkazů.
- Nezávislý výběr komparátorů a externích zdrojů údajů provedený bez ohledu na výsledky nekontrolovaného hodnocení. Ty musí odrážet standard péče a úzce odpovídat charakteristikám nekontrolované studie, aby se zmírnila zkreslení, včetně selekce, úbytku a zkreslení měření.
- Upřednostňování metod využívajících individuální údaje o pacientech, jako je skóre sklonu, g-výpočet nebo dvojnásobně robustní odhad, aby se zvýšila spolehlivost analýzy.
- Důkladné prozkoumání základních předpokladů, včetně pozitivity, překrývání a rovnováhy, s reziduálním zkreslením řešeným analýzami citlivosti, jako je použití negativních a pozitivních kontrol, alternativních externích kontrol nebo kvantitativní analýza zkreslení. Tím je zajištěno, že případná zkreslení nenaruší platnost závěrů týkajících se účinků léčby.
- Komplexní bezpečnostní dokumentace, která zajišťuje, že výsledky bezpečnosti jsou dobře definované a srovnatelné mezi exponovanou a kontrolní skupinou.
Kontrola náhradních koncových bodů
HAS klade přísnější požadavky na náhradní cílové parametry, zejména v neonkologických zařízeních, kde se stále více používají nevalidovaná opatření. Přijatelné by mohly být pouze koncové parametry s prokázanou korelací s dlouhodobými výsledky. Do popředí by se mohly dostat také údaje o bezpečnosti a kvalitě života, které jsou v souladu s cíli zaměřenými na pacienta.
Vývoj procesu shromažďování údajů během EAP
Jednou z oblastí, kde se očekává významný vývoj, je proces sběru dat během EAP, který je v tomto odvětví dlouhodobým sporným bodem. Zástupci průmyslu, včetně LEEM, vyjádřili obavy ohledně vysokých nákladů a omezené užitečnosti současného rámce pro sběr údajů, a to především kvůli neúplným údajům. Dokončení dat se v současné době pohybuje kolem 65 %, zatímco HAS očekává, že více než 90 % bude považovat data za robustní. LEEM konkrétně vyzval k reformě PUT-RD – protokolu pro dočasné použití a sběr dat; To je téma, kterému se budeme podrobněji věnovat ve třetím díle tohoto seriálu.
V reakci na to HAS pracuje na zefektivnění a zjednodušení sběru dat, zkoumá využití stávajících registrů, jako je BaMaRa pro vzácná onemocnění, a využívá Národní databázi nároků na zdravotní pojištění. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie zdůraznila význam systematického sběru RWE pro vyvážení včasného přístupu inovativních terapií na trh. Taková data by potvrzovala výsledky klinických studií po delší období a napříč širšími populacemi pacientů, potenciálně by odhalila dlouhodobé účinky nebo poskytla srovnávací poznatky o léčbách. Haut Conseil také zdůraznila potřebu národního registru, který by monitoroval reálné výsledky terapeutických inovací, zejména v kritických oblastech, jako je onkologie.
Řešením těchto výzev se HAS snaží zvýšit hodnotu údajů shromážděných během EAP, zajistit lépe podporované rozhodování a zároveň snížit finanční a administrativní zátěž zúčastněných stran.
V reakci na to HAS pracuje na zefektivnění a zjednodušení sběru dat, zkoumá využití stávajících registrů, jako je BaMaRa pro vzácná onemocnění, a využívá Národní databázi nároků na zdravotní pojištění. Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie zdůraznila význam systematického sběru RWE pro vyvážení včasného přístupu inovativních terapií na trh. Taková data by potvrzovala výsledky klinických studií po delší období a napříč širšími populacemi pacientů, potenciálně by odhalila dlouhodobé účinky nebo poskytla srovnávací poznatky o léčbách. Haut Conseil také zdůraznila potřebu národního registru, který by monitoroval reálné výsledky terapeutických inovací, zejména v kritických oblastech, jako je onkologie.
Řešením těchto výzev se HAS snaží zvýšit hodnotu údajů shromážděných během EAP, zajistit lépe podporované rozhodování a zároveň snížit finanční a administrativní zátěž zúčastněných stran.
Příležitosti a výzvy nové nauky
Revidovaná doktrína představuje pro zúčastněné strany výzvy i příležitosti. Přísnější požadavky na důkazy a finanční tlaky mohou ztížit zajištění včasného přístupu. Již nyní je polovina žádostí o akční program pro životní prostředí zamítnuta z důvodu nedostatečné předpokládané inovativnosti, která zahrnuje kritéria pro plánování důkazů. To podtrhuje potřebu včasného strategického plánování během klinického vývoje, včetně validace náhradních cílových parametrů a předvídání nepřímých srovnání s přístupem k datům registru.
Na druhé straně jasnější doktrína přinese větší předvídatelnost pro průmysl a sladí EAP s mezinárodními osvědčenými postupy. Rozšířením využívání údajů z reálného světa a nepřímých srovnání může HAS vytvořit nové cesty pro hodnocení ve složitých kontextech, zatímco zjednodušené procesy sběru údajů by mohly snížit náklady a administrativní zátěž.
Francouzský EAP se nachází na křižovatce, kde hledá rovnováhu mezi svým závazkem k inovacím s finanční odpovědností a imperativem léčit dnešní pacienty a zároveň dokazovat zítřejší výsledky. Zdokonalováním svého důkazního rámce si HAS klade za cíl zajistit, aby akční program pro životní prostředí i nadále plnil svůj slib.
Zůstaňte naladěni na závěrečnou část této série, kde budeme diskutovat o vyvíjejícím se procesu sběru dat, včetně potenciálního využití registrů a databází zdravotních pojišťoven k posílení sběru RWE.
Na druhé straně jasnější doktrína přinese větší předvídatelnost pro průmysl a sladí EAP s mezinárodními osvědčenými postupy. Rozšířením využívání údajů z reálného světa a nepřímých srovnání může HAS vytvořit nové cesty pro hodnocení ve složitých kontextech, zatímco zjednodušené procesy sběru údajů by mohly snížit náklady a administrativní zátěž.
Francouzský EAP se nachází na křižovatce, kde hledá rovnováhu mezi svým závazkem k inovacím s finanční odpovědností a imperativem léčit dnešní pacienty a zároveň dokazovat zítřejší výsledky. Zdokonalováním svého důkazního rámce si HAS klade za cíl zajistit, aby akční program pro životní prostředí i nadále plnil svůj slib.
Zůstaňte naladěni na závěrečnou část této série, kde budeme diskutovat o vyvíjejícím se procesu sběru dat, včetně potenciálního využití registrů a databází zdravotních pojišťoven k posílení sběru RWE.
Tento článek shrnuje chápání tématu ze strany společnosti Cencora na základě veřejně dostupných informací v době psaní (viz uvedené zdroje) a odborných znalostí autorů v této oblasti. Jakákoli doporučení uvedená v článku nemusí být použitelná pro všechny situace a nepředstavují právní radu; Čtenáři by se neměli spoléhat na článek při rozhodování souvisejícím s diskutovanými tématy.
Spojte se s naším týmem
Náš tým předních odborníků na hodnotu se věnuje přeměně poznatků, informací o zásadách a tržních dat do účinných strategií vstupu na světový trh. Dovolte nám, abychom vám pomohli úspěšně se orientovat v dnešním složitém prostředí zdravotní péče. Ozvěte se nám a zjistěte, jak můžeme podpořit dosažení vašich cílů.
Zdroje
- Charlotte Masia. Accés précoce. Conditions méthodologique requises pour la prise et levée d'un pari. Point d'étape du groupe de travail. Commission de la transparence en 2025. APICCS. 2025. Přístup 8. srpna 2025. K dispozici na adrese: https://www.apiccs.com/wp-content/uploads/API-Bulletin-Transparence-2025.pdf
- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Řím BN. Načasování potvrzujících hodnocení léčivých přípravků, kterým bylo uděleno zrychlené schválení na základě náhradních opatření v letech 2012 až 2021. Fórum zdraví JAMA. 2023; 4(3):E230217. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Řím BN, Kesselheim AS. Regulační a klinické důsledky negativních potvrzujících studií léků s urychleným schválením nádorových léčiv: retrospektivní observační studie. BMJ. 2021; 374:n1959. DOI:10.1136/BMJ.N1959
- MÁ. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Říjen 2024. K dispozici na adrese: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- MÁ. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d'un pari lors d'une demande d'accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- MÁ. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d'évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. K dispozici na adrese: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Červen 2025. K dispozici na adrese: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. [editovat] Článek 76 2023. K dispozici na adrese: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20. května 2025. K dispozici na: https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. Rychlý přístup k inovativním léčivým přípravkům při současném zajištění relevantního hodnocení zdravotnických technologií. Stanovisko francouzského Národního úřadu pro zdraví. BMJ Medicína založená na důkazech. 2024;29:1-5.
Cencora.com poskytuje automatické překlady, které pomáhají při čtení webových stránek v jiných jazycích než v angličtině. U těchto překladů jsme vynaložili značné úsilí k zajištění jejich přesného znění, nicméně žádný automatizovaný překlad není dokonalý ani není určen k tomu, aby nahradil osobu překladatele. Tyto překlady jsou poskytovány jako služba uživatelům stránek Cencora.com a jsou poskytovány „tak, jak jsou“. Není poskytována žádná záruka jakéhokoli druhu, ani výslovná, ani předpokládaná, ohledně přesnosti, spolehlivosti nebo správnosti jakéhokoli z těchto překladů z angličtiny do jiného jazyka. Některý obsah (například obrázky, videa, Flash atd.) nemusí být přesně přeložen kvůli omezeným možnostem překladatelského softwaru.
Jakékoli nesrovnalosti nebo rozdíly vzniklé při překladu tohoto obsahu z angličtiny do jiného jazyka nejsou závazné a nemají žádný právní účinek pro dodržování předpisů, vymáhání nebo jakýkoli jiný účel. Pokud zjistíte nějaké chyby, kontaktujte nás. Pokud budete mít jakékoli dotazy týkající se přesnosti informací obsažených v těchto překladech, podívejte se na anglickou verzi stránky.