​​​Pourquoi le succès de la CGT dépend de la redéfinition de la pharmacovigilance pour le risque à long terme

Bien que les professionnels de la PV soient traditionnellement chargés de détecter, d’évaluer, de comprendre et de chercher à prévenir les EI et autres problèmes liés aux médicaments, les défis uniques en matière de sécurité des CGT et la façon dont les organismes de réglementation abordent maintenant les CGT signifient que les équipes de PV doivent s’adapter et, par conséquent, devenir un moteur essentiel de la valeur d’un produit tout au long de son cycle de vie. 

Dans cet article, nous explorons les risques spécifiques aux CGT et ce qu’ils signifient pour la détection des signaux, comment les autorités sanitaires ont réagi et à quoi doit ressembler le rôle de pharmacovigilance pour assurer le succès continu de ces produits transformateurs. 

Évaluation et gestion des effets indésirables associés aux CGT 

L’industrie et les organismes de réglementation ont l’habitude d’évaluer et de gérer les EI provenant de petites molécules, qui dépendent généralement de la dose et généralement réversibles, ou de produits biologiques, où les EI sont souvent déterminés par des réponses immunitaires ou une variabilité de fabrication.²

Les CGT changent fondamentalement notre façon de penser l’énergie photovoltaïque. Ils déplacent la conversation avantages-risques vers les événements aigus de gravité élevée, les risques irréversibles différés et l’incertitude à long terme (voir le tableau). 

Tableau : Les risques précoces et à long terme des CGT

Événements aigus de haute gravité 

Les risques de phase précoce sont préoccupants pour les CGT, en particulier pour les thérapies cellulaires comme les CAR-T, et peuvent inclure le syndrome de libération de cytokines (SRC) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS).^3,4 Ces symptômes sont souvent survenus dans les deux semaines suivant l’administration et sont entraînés par une forte activation immunitaire et peuvent aller de légers symptômes grippaux à des complications graves potentiellement mortelles. Les patients peuvent également souffrir de cytopénies et d’infections prolongées5, ce qui reflète à la fois le mécanisme du traitement et son impact sur le système immunitaire. 

Risques retardés 

 
À plus long terme, le profil de risque change, en particulier pour les thérapies géniques. L’une des principales préoccupations est l’hépatotoxicité, un signe d’inflammation hépatique à médiation immunitaire après le traitement.⁶ Les symptômes peuvent apparaître plusieurs semaines ou mois après l’administration et mettre la vie en danger.   

Les risques plus rares comprennent la microangiopathie thrombotique (AMT) et les tumeurs malignes secondaires liées à l’oncogenèse^{insertionnelle 7}, en particulier celles découlant de l’insertion de transgènes médiés par un vecteur viral. L’oncogenèse insertionnelle est un effet hors cible où une régulation génétique altérée peut contribuer à la formation de tumeurs.⁸ Ces tumeurs malignes secondaires sont de nouveaux cancers indépendants qui apparaissent après le traitement. Dans certains cas signalés de CAR-T, des tumeurs malignes des lymphocytes T, y compris des lymphomes ou des leucémies, contenaient le transgène CAR modifié.⁷

Un autre exemple de risque à long terme est celui de la durabilité de l’effet : un transgène thérapeutique peut être perdu avec le temps selon le mécanisme moléculaire de la thérapie génique.⁹ La perte d’expression du transgène peut signifier que le patient ne reçoit plus d’avantages thérapeutiques. Pour les thérapies à base d’AAV, les réponses immunitaires anti-vecteur peuvent limiter la réadministration du même vecteur.

Ces facteurs de risque retardés ont amené les autorités sanitaires à exiger des périodes de suivi allant jusqu’à 15 ans pour les systèmes à haut risque.¹⁰      

Problèmes causant de l’incertitude à long terme 

Il existe également d’autres problèmes dans les CGT qui sont une source d’incertitude. L’une des préoccupations est le risque d’immunogénicité. Les patients peuvent éprouver des réponses immunitaires contre les cellules modifiées, ce qui entraîne une perte d’efficacité, en particulier dans les produits allogéniques ou dérivés de donneurs.¹¹

Dans le cas des thérapies d’édition génétique, un domaine qui nécessite une vigilance est la possibilité de changements involontaires hors cible de l’ADN.^12,13  Cela a amené la FDA à publier une ébauche de directives recommandant des études de séquençage de nouvelle génération afin d’évaluer le risque d’édition hors cible et de communiquer les résultats à l’agence.¹⁴  

Comment les risques CGT changent la détection des signaux  

Les facteurs de risque associés aux CGT nécessitent un changement fondamental dans la façon dont les équipes photovoltaïques surveillent les signaux de sécurité. Ces risques et incertitudes obligent les équipes photovoltaïques à changer la façon dont elles surveillent les signaux d’innocuité, qu’il s’agisse de réagir rapidement aux EI aigus ou d’effectuer des évaluations à long terme de la gestion des risques pour tout changement indésirable permanent dans le corps. Dans toutes ces modalités, plusieurs domaines nécessitent une surveillance continue. Il s’agit notamment de la durée de l’effet thérapeutique, de l’évolution des réponses immunitaires au fil du temps et des risques de transmission^{germinale 15} — où le vecteur ou le matériel génétique est transféré involontairement aux cellules reproductrices et pourrait affecter le matériel génétique transmis à la progéniture — ou d’inflammation retardée.

La gestion de la détection des signaux pour ces produits est toutefois compliquée par les limites structurelles et scientifiques des données. Généralement, les CGT ont été utilisés dans de très petites populations de patients, souvent dans des maladies rares, ce qui limite la puissance statistique et rend difficile l’application d’outils quantitatifs standard comme les analyses de disproportionnalité.  

De plus, les patients et les traitements sont très hétérogènes, et les différences dans la gravité de la maladie, les traitements antérieurs et même la variabilité des procédures introduisent un bruit important dans les données.  

De plus, de nombreux signaux d’innocuité importants ont de longues périodes de latence, ce qui signifie que les événements indésirables peuvent n’apparaître que des mois ou des années plus tard. Ces signaux peuvent également être difficiles à distinguer de la progression sous-jacente de la maladie ou des complications de la procédure, ce qui obscurcit davantage la causalité. 

D’autres facteurs nuisent à l’interprétation des données, notamment le fait que les patients fortement exposés à la chimiothérapie avant la CAR-T sont plus susceptibles de développer des tumeurs malignes secondaires. De plus, un phénomène connu sous le nom d’instabilité génomique rend certains patients plus vulnérables aux tumeurs malignes secondaires, avec ou sans CAR-T .¹⁶ 

Comprendre les attentes des autorités sanitaires en matière de sécurité des CGT 

Les autorités sanitaires comprennent bien les risques immédiats et potentiels à long terme – ainsi que l’incertitude – que présentent les CGT, qui ont réagi en introduisant des directives spécifiques aux modalités17,^{une surveillance post-autorisation accrue, des exigences de suivi à long terme et des plans obligatoires de gestion des risques. La FDA et l’EMA ont cherché à équilibrer le potentiel de transformation et l’incertitude inhérente en adoptant une approche fondée sur le cycle de vie pour l’évaluation des avantages et des risques des CGT.} 

Bien qu’il existe certaines différences entre l’approche plus formelle de l’EMA en matière d’études de suivi et de PGR et l’approche plus flexible de la FDA, les deux agences adoptent généralement un état d’esprit différent à l’égard des CGT et des petites molécules et des produits biologiques. Ils acceptent d’emblée une certaine incertitude, en particulier dans les maladies graves ou rares dont les besoins ne sont pas satisfaits. Toutefois, on s’attend à une gestion rigoureuse des risques après l’approbation, appuyée par la collecte et la réévaluation continues des données. De plus, comme les avantages cliniques des CGT peuvent également être retardés par rapport aux petites molécules ou aux produits biologiques, les organismes de réglementation soulignent l’importance d’un suivi à long terme par des périodes d’observation prolongées.¹⁷

À mesure que de plus en plus de patients sont traités et que de nouvelles données élargissent les connaissances sur une classe de produits, les organismes de réglementation s’attendent à des mises à jour concomitantes de l’étiquetage, des mesures de sécurité et des conclusions globales sur les avantages et les risques. Cela place le rôle de la PV sous les feux de la rampe, le faisant passer d’une exigence de conformité à une capacité stratégique essentielle au succès à long terme d’une CGT. 

Redéfinir le rôle de la photovoltaïque dès le début et tout au long du cycle de vie de la CGT 

Compte tenu de leurs profils d’innocuité et d’avantages complexes – et de l’approche de suivi à long terme adoptée par les organismes de réglementation – les CGT exigent que la pharmacovigilance soit redéfinie bien au-delà de son rôle traditionnel de collecte et de déclaration des événements indésirables après l’approbation. Dans cet environnement plus complexe, la PV devrait être intégrée tôt pour soutenir la sécurité des patients, la confiance réglementaire et la valeur des actifs à long terme. Grâce à ce rôle plus large, la pharmacovigilance peut être reconnue comme un moteur essentiel du succès à long terme de la CGT. 

La PV traditionnelle comprend déjà la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des problèmes liés aux médicaments. Avec les CGT, les équipes photovoltaïques ont besoin d’un suivi plus long, d’une interprétation biologique plus approfondie et d’une surveillance de la sécurité plus individualisée. Contrairement aux petites molécules traditionnelles ou aux anticorps monoclonaux, les CGT nécessitent souvent des processus biologiques tels que la greffe cellulaire, l’expression durable des gènes et la modification des voies en aval. Cette incertitude souligne encore le rôle stratégique crucial que joue la PV dans la contextualisation de l’évaluation des avantages et des risques à des moments précoces ainsi que dans le suivi à long terme.²⁰ 

Il est donc essentiel que la gestion du cycle de vie du patient soit intégrée dans les plans de sécurité, ce qui signifie que la surveillance de la sécurité s’étend bien au-delà de la post-commercialisation, lorsque l’incertitude est la plus élevée. Dans ces plans de sécurité, les équipes de PV doivent gérer de manière proactive les signaux retardés, les effets irréversibles et les ensembles de données cliniques limités. Ils doivent assurer la continuité des données à toutes les étapes de la vie, par exemple, lorsque les patients passent des soins pédiatriques aux soins pour adultes.

En plus d’intégrer tôt, l’approche analytique de la PV doit changer. Plutôt que de s’appuyer sur des méthodes quantitatives traditionnelles pour détecter et interpréter les données sur l’innocuité, les CGT devraient s’appuyer sur une évaluation qualitative dirigée par des experts. En pratique, cela signifie que les experts en sécurité médicalement formés doivent examiner activement les cas individuels en profondeur, en examinant le contexte clinique, la plausibilité biologique, le moment des événements et les tendances chez un petit nombre de patients pour former une vision plus holistique du risque potentiel. 

Les équipes de PV des entreprises de CGT doivent donc comprendre la biologie des vecteurs, les modèles de réponse immunitaire et les différences potentielles d’EI entre des thérapies similaires, ainsi que distinguer les effets liés au traitement de la progression de la maladie ou des complications de la procédure.  

Un autre changement important que les équipes photovoltaïques devraient entreprendre est de penser au-delà des produits individuels. Les équipes photovoltaïques doivent surveiller activement les effets de classe et les connaissances scientifiques émergentes, en adaptant les stratégies de sécurité pour leurs produits au fur et à mesure que le domaine évolue. 

En conclusion 

Les CGT transforment la médecine, et cette ambition s’accompagne de nouveaux risques et d’une nouvelle approche réglementaire. Pour réaliser leur potentiel, il incombe aux entreprises de gérer la sécurité des patients au moyen d’un suivi continu et à long terme afin de bien comprendre les avantages et les risques au fil du temps et d’être prêtes à faire face à une surveillance réglementaire accrue.  

La pharmacovigilance doit devenir bien plus qu’une fonction opérationnelle. Les entreprises devraient reconnaître la photovoltaïque comme un pilier central de la préservation de la valeur et une source d’innovation tout au long du cycle de vie du produit.  Elle doit être acceptée comme une discipline scientifique, fondée sur la biologie et l’interprétation clinique; en tant qu’actif stratégique qui peut aider à façonner les décisions en matière de développement et d’accès; et comme élément essentiel pour s’assurer que les CGT tiennent leur promesse en toute sécurité à long terme.

Chez Cencora, nous nous engageons à transformer le paysage des thérapies avancées avec des services sur mesure tout au long du cycle de vie du produit. Forts d’une expérience éprouvée dans la mise sur le marché de produits complexes à l’échelle mondiale, nous tirons parti d’une vaste expertise réglementaire, de conseils stratégiques, de distribution spécialisée et de solutions logistiques innovantes pour vous aider à naviguer dans les parcours complexes du développement de produits.

*Sources énumérées ci-dessous

Avis de non-responsabilité :
Les renseignements fournis dans cet article ne constituent pas des conseils juridiques. Cencora, Inc. encourage fortement les lecteurs à consulter les informations disponibles sur les sujets abordés et à se fier à leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à cet égard.

Sources :

1. Salazar-Fontana LI. Une approche réglementaire fondée sur le risque pour le développement des ATMP/CGT : Intégrer les défis scientifiques aux attentes réglementaires actuelles. Front Med, mai 2022. Consulté le 30 juin 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139109/
2. Reidenberg M. Les effets de l’arrêt d’un médicament font partie de la pharmacologie d’un médicament
   The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, novembre 2011. Consulté le 30 juin 2026. https://jpet.aspetjournals.org/article/S0022-3565(24)46599-3/abstract
3. Xiao X, Huang S, Chen S, Wang Y, et al. Mécanismes du syndrome de libération de cytokines et neurotoxicité de la thérapie par lymphocytes CAR-T et stratégies de prévention et de prise en charge associées. J Exp Clin Cancer Res. novembre 2021. Consulté le 30 juin 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8600921/
4. Ahmed N, Wesson W, Lutfi F, et al. Optimisation de la période de surveillance de la T post-CAR chez les receveurs d’axicabtagene ciloleucel, de tisagenlecleucel et de lisocabtagene maraleucel. Blood Adv. octobre 2024. Consulté le 30 juin 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11568755/
5. Beyar-Katz O, Stern A. Après un traitement CAR-T pour le myélome : remise en question des cytopénies et des infections persistantes. Haematologica, janvier 2026. Consulté le 30 juin 2026. https://haematologica.org/article/view/12231
6. Roy A, Bansal S, Kulkarni A, et al. Manifestations hépatiques après thérapie génique, Gastro Hep Advances, mai 2025. Consulté le 30 juin 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772572325000688
7. Youssef, E., Weddle, K., Zimmerman, L. et coll. Pharmacovigilance en thérapie cellulaire et génique : Défis en constante évolution en matière de gestion des risques et de suivi à long terme. Drug Saf, août 2025. Consulté le 30 juin 2026. https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-025-01596-9
8. Cornetta K, Lin T, Pellin D, et al. Respect des recommandations des directives de la FDA pour les tests d’oncogenèse virale et d’insertion compétents pour la réplication, Molecular Therapy Methods & Clinical Development, mars 2023. Consulté le 30 juin 2026. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/advances/fulltext/S2329-0501%2822%2900168-1
9. Muhuri M, Levy D I, Schulz M, McCarty D, et al. Durabilité de l’expression des transgènes après la thérapie génique par rAAV, Molecular Therapy, avril 2022. Consulté le 30 juin 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001622001617
10. Baker D, et coll. Évaluation du risque oncogène : l’innocuité à long terme des lymphocytes T récepteurs de l’antigène chimérique autologue. Le Lancet. Mars 2025. Consulté le 6 juillet 2026.
11. Petrus-Reurer S, Romano M, Howlett S, et al. Considérations immunologiques et défis des thérapies cellulaires régénératives. Commun Biol., juin 2021. Consulté le 30 juin 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8233383/
12. Park, H., Yu, S. et Koo, T. L’édition génétique dans le traitement du cancer : vaincre la résistance aux médicaments et améliorer la médecine de précision. Cancer Gene Ther., septembre 2025. Consulté le 30 juin 2026. https://www.nature.com/articles/s41417-025-00959-9
13. Kalter N, Fuster-García C, Silva A, et al. Effets hors cible de l’édition du génome CRISPR-Cas pour les thérapies humaines : Progrès et défis, Molecular Therapy Nucleic Acids, septembre 2025. Consulté le 30 juin 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253125001908
14. FDA. Évaluation de l’innocuité de l’édition du génome dans les produits de thérapie génique humaine à l’aide du séquençage de nouvelle génération. Ébauche de lignes directrices à l’intention de l’industrie. Avril 2026. Consulté le 6 juillet 2026.
15. Agence européenne des médicaments. Lignes directrices sur les essais non cliniques pour la transmission germinale accidentelle de vecteurs de transfert de gènes,  2005. Consulté le 2 juillet 2026. Disponible en ligne à l’adresse : https://www.ema.europa.eu/en/non-clinical-testing-inadvertent-germline-transmission-gene-transfer-vectors-scientific-guideline
16. Yao Y, Dai W. Instabilité génomique et cancer. J Carcinog Mutagen, 2014. Consulté le 30 juin 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4274643/
17. FDA. Conseils en thérapie cellulaire et génique. Consulté le 30 juin 2026. Disponible à : https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances
18. FDA. Suivi à long terme après l’administration de produits de thérapie génique humaine, lignes directrices pour l’industrie. Consulté le 30 juin 2026. Disponible en ligne à l’adresse suivante : https://www.fda.gov/media/113768/download
19. Fusaroli M, Isgrò V, Cutroneo PM, et al. Surveillance post-commercialisation des thérapies à base de cellules CAR-T : Analyse de la base de données du système de déclaration des événements indésirables (FAERS) de la FDA. Drug Saf., août 2022. Consulté le 30 juin 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35829913/
20. Kohn, D.B., Chen, Y.Y. et Spencer, M.J. Réussites et défis de la thérapie génique clinique. Gene Ther., novembre 2023. Consulté le 30 juin 2026. https://www.nature.com/articles/s41434-023-00390-5