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NICE-Probleme: Begrenzte klinische Evidenz
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Paul Turner, PhD, MSc
Die Generierung robuster Beweise für die klinische Wirksamkeit einer neuen Technologie in einer HTA kann eine Herausforderung sein, insbesondere bei selteneren Erkrankungen und komplexen Behandlungspfaden. Dieser Artikel untersucht praktische Beispiele für dieses Problem in NICE-HTAs sowie Lösungen und Lehren, um ähnliche Einreichungen in Zukunft zu unterstützen.
Einleitung
Das Sammeln von Nachweisen für die klinische Wirksamkeit eines Produkts und die Kosteneffizienz im Vergleich zu Vergleichspräparaten stellt erhebliche Probleme dar, wenn die Verfügbarkeit glaubwürdiger Patientendaten begrenzt ist. Beispielsweise können die Unfähigkeit, geeignete Patienten zu rekrutieren, Einschränkungen bei der Platzierung von Pfaden, ethische oder praktische Probleme bei der Gestaltung robuster Studien oder die Bündelung kleiner Studien zu Problemen wie erhöhter Unsicherheit bei statistischen Tests, unreifen Überlebensdaten und Heterogenität zwischen den Teilnehmern führen. Diese Unsicherheit führt dazu, dass sich die Ausschüsse fragen, ob sie Beweise für die Entscheidungsfindung akzeptieren sollen, und riskieren die Wahrscheinlichkeit, dass ein Produkt empfohlen wird.
Datenbeschränkungen sind ein erwarteter und verstandener Teil der Technologieentwicklung, und Unternehmen, die erfolgreich durch Technologiebewertungen (TAs) des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) navigieren, zeigen die Ausrichtung auf das NICE-Handbuch, die Einhaltung des Referenzfalls und die konstruktive Zusammenarbeit mit der External Assessment Group (EAG) durch technisches Engagement. Diese Faktoren sind entscheidend, um die Evidenz auf die am besten haltbare Weise zu präsentieren, und Ausschussentscheidungen, die in TA-Leitliniendokumenten festgehalten sind, zeigen Diskussionen, in denen mangelnde Transparenz oder Abweichungen von verfügbarer Unterstützung und Richtlinien dazu geführt haben, dass Empfehlungen nicht ausgesprochen wurden.
Um das Problem zu untersuchen und Nachweise zu sammeln, die den Herstellern bei der Optimierung eines NICE-Antrags helfen, der begrenzte klinische Nachweise umfasst, wurden NICE-TAs in den neun Monaten bis zum 31. März 2025 untersucht (n = 43; 69 TA-Leitlinien wurden in diesem Zeitraum veröffentlicht, sieben betrafen eingestellte Technologien und 19 waren Zusammenfassungen, in denen Entscheidungen nach zusätzlichen Nachweisen getroffen wurden, die NICE-Ausschüsse für Bewertungen aus früheren Zeiträumen angefordert hatten). Es sei darauf hingewiesen, dass bei der Überprüfung der Leitfäden weder die Seltenheit der Erkrankung noch der Status eines verwaisten oder anderen Leidens berücksichtigt wurden; vielmehr wurden Beweise nur dort aufgezeichnet, wo die Auswirkungen von Datenbeschränkungen vermerkt waren. Von den 43 Leitlinien wurden 23 identifiziert, bei denen sich die Ausschussdiskussionen auf Einschränkungen konzentrierten, die sich aus klinischen Nachweisen ergeben.
Um das Problem zu untersuchen und Nachweise zu sammeln, die den Herstellern bei der Optimierung eines NICE-Antrags helfen, der begrenzte klinische Nachweise umfasst, wurden NICE-TAs in den neun Monaten bis zum 31. März 2025 untersucht (n = 43; 69 TA-Leitlinien wurden in diesem Zeitraum veröffentlicht, sieben betrafen eingestellte Technologien und 19 waren Zusammenfassungen, in denen Entscheidungen nach zusätzlichen Nachweisen getroffen wurden, die NICE-Ausschüsse für Bewertungen aus früheren Zeiträumen angefordert hatten). Es sei darauf hingewiesen, dass bei der Überprüfung der Leitfäden weder die Seltenheit der Erkrankung noch der Status eines verwaisten oder anderen Leidens berücksichtigt wurden; vielmehr wurden Beweise nur dort aufgezeichnet, wo die Auswirkungen von Datenbeschränkungen vermerkt waren. Von den 43 Leitlinien wurden 23 identifiziert, bei denen sich die Ausschussdiskussionen auf Einschränkungen konzentrierten, die sich aus klinischen Nachweisen ergeben.
Das Problem verstehen
Wie bereits erwähnt, sind begrenzte Beweise manchmal unvermeidlich, aber Unternehmen werden versuchen, so viele Informationen wie möglich zu sammeln, um Stichproben groß genug für eine robuste statistische Analyse zu machen und daher den Ausschüssen angeblich dabei zu helfen, Schlussfolgerungen zu ziehen. Diese Versuche, die Teilnehmerzahlen zu verbessern, können jedoch zu Kritik an der schlechten Verallgemeinerbarkeit in der jeweiligen Population führen, wenn die wichtigsten Unterschiede zwischen den Studien nicht sorgfältig berücksichtigt werden.
Variation zwischen den Versuchen
Die Bündelung von Versuchen, um eine höher auswertbare Probe zu erzeugen, ist ein Schlüsselthema. Diese Technik wurde nicht nur in einarmigen Studien mit weniger als 100 Teilnehmern, sondern auch in randomisierten kontrollierten Studien mit mehr als 1.000 Teilnehmern beobachtet. Ausschussdiskussionen verschmelzen jedoch um ein gemeinsames Thema; nämlich werden die Annahmen der Unternehmen über die Homogenität aufgrund von Inkonsistenzen zwischen den Basismerkmalen in Frage gestellt. Variationen zwischen den Studien, einschließlich Studienpopulationen, Behandlungspraktiken und Studiendesign, spiegeln sich nicht in der naiven Pooling-Methode ("Treat-as-one-Trial") wider, die von einigen Unternehmen verwendet wird und von der angenommen wird, dass sie zu einer übermäßigen Heterogenität und hohen Unsicherheit der Ergebnisse führt.
Ausrichtung auf die NHS-Bevölkerung und die klinische Praxis
Selbst wenn Studien mit begrenzten Daten einzeln vorgestellt werden, müssen Unternehmen sicher sein, dass die Studie so konzipiert ist, dass sie möglichst relevante Ergebnisse liefert und nicht nur eine ausreichende Anzahl von Teilnehmern. Der Rückgriff auf umfangreiche multizentrische Studien hat beispielsweise auch zu Diskussionen über die Anwendbarkeit der vom Unternehmen vorgelegten Stichprobe geführt. In den Diskussionen werden Analysen hervorgehoben, bei denen die Daten (oder Untergruppen, die aus den vollständigen Studien extrahiert wurden) nicht die Patienten des National Health Service (NHS), die klinischen Praktiken oder die Platzierung von Pfaden widerspiegeln. Dies wurde besonders in einem Fall betont, in dem Post-hoc-Analysen verwendet wurden, um die klinische Wirksamkeit in Untergruppen nachzuweisen, die enger waren als die Population, für die die Marktzulassung erteilt wurde. Der Ausschuss äußerte sich besorgt, als Daten aus einer multizentrischen Studie in der Post-hoc-Analyse Untergruppen identifizierten, und stellte in Frage, ob die Ergebnisse auf die NHS-Praxis anwendbar wären. Die Unterstützung klinischer Experten war erforderlich, um die Evidenz innerhalb des komplexen NHS-Pfades zu kontextualisieren und dem Ausschuss Vertrauen zu geben.
Ausrichtung auf die Zulassung
Die Ausrichtung der Bevölkerung auf die Marktzulassung wird ebenfalls als wichtiges Thema angesehen – die Studie muss die Bevölkerungsgruppe repräsentieren, für die die Zulassung erteilt wurde. Die Ausschüsse kritisieren jede Abweichung von der Marktzulassung und stellen ferner ihre Bereitschaft zur Kenntnis, bei der Prüfung der klinischen Wirksamkeit die Nachweise von Patienten und klinischen Experten über den Schweregrad und die praktischen Einschränkungen bei der Rekrutierung für eine Studie zu berücksichtigen; Selbst wenn der Versuch auf eine sehr kleine Stichprobe eingegrenzt wurde, sehen die Ausschüsse eine Technologie, die sich auf ungedeckten Bedarf konzentriert, positiv. Obwohl keine Beweise dafür gefunden wurden, dass NICE eine Expansion über die Marktzulassung hinaus erlaubte, gibt es dokumentierte Fälle, in denen Studien für eine Teilmenge der Zulassungspopulation akzeptiert wurden, die wiederum spezifisch für einen bestimmten ungedeckten klinischen Bedarf sind, und in denen widersprüchliche klinische Expertenmeinungen in den Behandlungsleitlinien zu einer weiteren Datenerfassung im Rahmen einer Vereinbarung über den verwalteten Zugang führten.
Unsicherheit bei den langfristigen Ergebnissen
Probleme mit Langzeitergebnissen aus Studiendaten werden ebenfalls erfasst, insbesondere in Bezug auf unreife Daten bei der Präsentation von Gesamt- und progressionsfreier Überlebensevidenz. Die Ausschussdiskussionen zeigen, dass die Ergebnisse für seltene Erkrankungen, bei denen das mediane Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben nicht erreicht wurden, zurückhaltend sind, selbst wenn die Unternehmen eine Datenerweiterung durchlaufen und weitere Datenkürzungen hinzugefügt haben, die in den ersten Ausschusssitzungen gefordert wurden.
Anwendung von indirekten Behandlungsvergleichen
Das am häufigsten dokumentierte Problem im Zusammenhang mit begrenzten Daten ist die Anwendung des indirekten Behandlungsvergleichs (und nicht die Wahl der Technik, z. B. wann ein angepasster angepasster indirekter Vergleich [MAIC] angewendet werden soll). EAG-Kommentare und die Unsicherheit des Ausschusses konzentrierten sich häufig auf kleine effektive Stichprobengrößen (mit begrenzten Kovariaten, die zur Anpassung zur Verfügung standen), Heterogenität zwischen Studien und Behandlungsrichtlinien sowie die falsche Identifizierung von Behandlungsmodifikatoren und prognostischen Variablen. Obwohl Techniken nicht häufig in Frage gestellt wurden, wurden einige Hinweise auf Kritik an der Auswahl paarweiser Studien aus mehreren Quellen gefunden. Zum Beispiel könnten Unternehmen zögern, viele MAIC-Studien über Kombinationen von Komparatoren und Behandlungslinien hinweg durchzuführen, aber die Ausschüsse wiesen auf die Möglichkeit hin, neue Techniken wie die mehrstufige Netzwerk-Metaregression zu verwenden, um breitere sensitivitätsbasierte Ergebnisse zu liefern – oder zumindest die Machbarkeit zu testen.
Lösungen
Um diese Probleme anzugehen, haben sich einige Schlüsselfaktoren herauskristallisiert, die durch starke Abhilfemaßnahmen von Unternehmen als Reaktion auf Bedenken hinsichtlich der Datenbeschränkung, die zum Erfolg führen, und ungelöste Probleme, die dazu führen, dass Produkte nicht empfohlen werden. Diese Faktoren sind für alle oben beschriebenen Problemtypen relevant.
Erstens, und wie eingangs erwähnt, ist es wichtig, dass Anträge auf Bewertung von Gesundheitstechnologien (HTA) mit dem NICE HTA-Prozess, den Erwartungen und dem Entscheidungsproblem PICO (Population, Intervention, Komparatoren und Ergebnisse) übereinstimmen: nämlich dem NICE-Leitfaden für die Technologiebewertung und der Marktzulassung, aber auch den Leitlinien aus den technischen Supportdokumenten. So offensichtlich dies auch erscheinen mag, die Ausschussdiskussionen konzentrieren sich häufig auf das Versäumnis, dies zu tun. EAG-Leitlinien und offene Interaktion während des technischen Engagement-Prozesses können dazu beitragen, die Übereinstimmung mit diesen Erwartungen sicherzustellen, wenn sie unklar sind.
Wenn nach dem technischen Engagement oder den ersten Ausschusssitzungen noch Probleme bestehen, sollten die für die abschließende Ausschusssitzung vorgelegten Nachweise so viele Beweise wie möglich enthalten, um die Reaktionen des Unternehmens auf Datenunsicherheiten zu unterstützen. Starker Experteninput (z. B. Interviews mit wichtigen Meinungsführern [KOL] und Delphi-Gruppenübungen) sollte nach Möglichkeit hinzugefügt werden. Obwohl NICE Patienten- und klinische Experten in ihre Sitzungen einbezieht (und sie wahrscheinlich weit mehr als Unternehmensvertreter in Diskussionen einbezieht), wird die Einreichung stark unterstützter Nachweise im Dossier die Diskussionen und die Entscheidungsfindung innerhalb des Treffens unterstützen. Die Verwendung von Evidenz aus der realen Welt (Real-World Evidence, RWE) wird ebenfalls begrüßt; Es muss jedoch unbedingt sichergestellt werden, dass RWE auf die relevante Bevölkerung und die klinische Praxis verallgemeinert werden kann und nicht weiter zu den oben erörterten Problemen beiträgt.
Beispiele für Leitlinien des Ausschusses sind der Vorschlag einer Vorabspezifikation einer Pool-Absicht während des Engagement-Prozesses, eine klare Kommunikation mit der EAG während des technischen Engagements der HTA und die Verwendung von KOLs, um die klinische und praktische Bedeutung heterogener Faktoren zu kontextualisieren. Die Zusammenarbeit mit diesen Interessengruppen bei der Erstellung von Szenarien und statistischen Analyseplänen, die Alternativen untersuchen und diesen Kontext in das Dossier aufnehmen, würde die Diskussionen in den Ausschusssitzungen erleichtern.
Obwohl diese zusätzlichen Beweise Unsicherheiten möglicherweise nicht beseitigen, ermöglicht die Empfehlung, das Managed-Access-Programm zu verwenden, die Sammlung weiterer Beweise in klinischen NHS-Umgebungen, wenn Technologie "das Potenzial hat, kosteneffizient zu sein" – eine gängige Formulierung. Der kontrollierte Zugang ist zwar kein üblicher Weg, wurde aber verwendet, wenn die Ausschüsse ein hohes Potenzial in einer neuen Behandlung sehen. Aber selbst der Zugang zum Managed-Access-Programm hängt davon ab, dass nachgewiesen wird, dass die vergleichenden klinischen Auswirkungen vollständig erforscht wurden, und von einer klaren Kontextualisierung, wie sich die Erkrankung auf die klinische Praxis und das Leben der Patienten auswirkt. Die Ausschüsse wollen faire und verallgemeinerbare Daten und sind bereit, die Evidenz von Patienten und klinischen Experten zu berücksichtigen.
Erstens, und wie eingangs erwähnt, ist es wichtig, dass Anträge auf Bewertung von Gesundheitstechnologien (HTA) mit dem NICE HTA-Prozess, den Erwartungen und dem Entscheidungsproblem PICO (Population, Intervention, Komparatoren und Ergebnisse) übereinstimmen: nämlich dem NICE-Leitfaden für die Technologiebewertung und der Marktzulassung, aber auch den Leitlinien aus den technischen Supportdokumenten. So offensichtlich dies auch erscheinen mag, die Ausschussdiskussionen konzentrieren sich häufig auf das Versäumnis, dies zu tun. EAG-Leitlinien und offene Interaktion während des technischen Engagement-Prozesses können dazu beitragen, die Übereinstimmung mit diesen Erwartungen sicherzustellen, wenn sie unklar sind.
Wenn nach dem technischen Engagement oder den ersten Ausschusssitzungen noch Probleme bestehen, sollten die für die abschließende Ausschusssitzung vorgelegten Nachweise so viele Beweise wie möglich enthalten, um die Reaktionen des Unternehmens auf Datenunsicherheiten zu unterstützen. Starker Experteninput (z. B. Interviews mit wichtigen Meinungsführern [KOL] und Delphi-Gruppenübungen) sollte nach Möglichkeit hinzugefügt werden. Obwohl NICE Patienten- und klinische Experten in ihre Sitzungen einbezieht (und sie wahrscheinlich weit mehr als Unternehmensvertreter in Diskussionen einbezieht), wird die Einreichung stark unterstützter Nachweise im Dossier die Diskussionen und die Entscheidungsfindung innerhalb des Treffens unterstützen. Die Verwendung von Evidenz aus der realen Welt (Real-World Evidence, RWE) wird ebenfalls begrüßt; Es muss jedoch unbedingt sichergestellt werden, dass RWE auf die relevante Bevölkerung und die klinische Praxis verallgemeinert werden kann und nicht weiter zu den oben erörterten Problemen beiträgt.
Beispiele für Leitlinien des Ausschusses sind der Vorschlag einer Vorabspezifikation einer Pool-Absicht während des Engagement-Prozesses, eine klare Kommunikation mit der EAG während des technischen Engagements der HTA und die Verwendung von KOLs, um die klinische und praktische Bedeutung heterogener Faktoren zu kontextualisieren. Die Zusammenarbeit mit diesen Interessengruppen bei der Erstellung von Szenarien und statistischen Analyseplänen, die Alternativen untersuchen und diesen Kontext in das Dossier aufnehmen, würde die Diskussionen in den Ausschusssitzungen erleichtern.
Obwohl diese zusätzlichen Beweise Unsicherheiten möglicherweise nicht beseitigen, ermöglicht die Empfehlung, das Managed-Access-Programm zu verwenden, die Sammlung weiterer Beweise in klinischen NHS-Umgebungen, wenn Technologie "das Potenzial hat, kosteneffizient zu sein" – eine gängige Formulierung. Der kontrollierte Zugang ist zwar kein üblicher Weg, wurde aber verwendet, wenn die Ausschüsse ein hohes Potenzial in einer neuen Behandlung sehen. Aber selbst der Zugang zum Managed-Access-Programm hängt davon ab, dass nachgewiesen wird, dass die vergleichenden klinischen Auswirkungen vollständig erforscht wurden, und von einer klaren Kontextualisierung, wie sich die Erkrankung auf die klinische Praxis und das Leben der Patienten auswirkt. Die Ausschüsse wollen faire und verallgemeinerbare Daten und sind bereit, die Evidenz von Patienten und klinischen Experten zu berücksichtigen.
Quellen unten aufgeführt.
Hinweis:
Dieser Artikel fasst das Verständnis von Cencora zu diesem Thema auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels (siehe aufgeführte Quellen) und der Expertise der Autoren in diesem Bereich zusammen. Die in diesem Artikel enthaltenen Empfehlungen sind möglicherweise nicht auf alle Situationen anwendbar und stellen keine Rechtsberatung dar. Die Leser sollten sich nicht auf den Artikel verlassen, wenn sie Entscheidungen in Bezug auf die besprochenen Themen treffen.
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Quellen:
- Die Universität von Sheffield. NICE Decision Support Unit. Dokumente des technischen Supports. Veröffentlicht am 22. Januar 2026. Abgerufen am 12. Februar 2026. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds
- NETT. NICE-Technologiebewertung und hochspezialisierte Technologieberatung: das Handbuch. www.nice.org.uk. Aktualisiert am 17. Dezember 2025. Abgerufen am 12. Februar 2026. https://www.nice.org.uk/process/pmg36/
- NETT. Checkliste für hochspezialisierte Technologien (HST) Maralixibat zur Behandlung von cholestatischen Erkrankungen beim Alagille-Syndrom [ID3941]. Februar 2022. Abgerufen am 12. Februar 2026. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10832/documents/supporting-documentation
