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Problèmes de NICE : Preuves cliniques limitées
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Paul Turner, PhD, MSc
Il peut être difficile de produire des preuves solides pour démontrer l’efficacité clinique d’une nouvelle technologie dans un ETS, en particulier pour les maladies plus rares et les voies de traitement complexes. Cet article examine des exemples pratiques de cette question dans les ETS NICE, ainsi que des solutions et des leçons pour aider des soumissions similaires à l’avenir.
Introduction
La collecte de données probantes pour démontrer l’efficacité clinique d’un produit et la rentabilité par rapport aux comparateurs pose des problèmes importants lorsque la disponibilité de données crédibles sur les patients est limitée. Par exemple, l’incapacité de recruter des patients admissibles, les restrictions de placement dans les parcours, les problèmes éthiques ou pratiques dans la conception d’essais robustes ou la mise en commun de petits essais peuvent entraîner des problèmes tels qu’une incertitude accrue dans les tests statistiques, des données de survie immatures et l’hétérogénéité entre les participants. Cette incertitude amène les comités à se demander s’ils doivent accepter des données probantes pour la prise de décisions, risquant ainsi la probabilité qu’un produit soit recommandé.
Les limites des données sont une partie attendue et comprise du développement technologique, et les entreprises qui réussissent les évaluations technologiques (AT) du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) démontrent qu’elles sont conformes au manuel NICE, qu’elles adhèrent au scénario de référence et qu’elles travaillent de manière constructive avec le Groupe d’évaluation externe (EAG) grâce à un engagement technique. Ces facteurs sont essentiels pour présenter les données probantes de la manière la plus soutenable, et les décisions des comités consignées dans les documents d’orientation de l’assistance technique révèlent des discussions où un manque de transparence ou des écarts par rapport au soutien et aux lignes directrices disponibles ont mené à l’échec des recommandations.
Afin d’examiner le problème et de recueillir des données probantes pour aider les fabricants à optimiser une présentation NICE qui comporte des preuves cliniques limitées, les NICE AT au cours des neuf mois se terminant le 31 mars 2025 ont été examinés (n = 43; 69 notes d’orientation sur les NICE ont été publiées au cours de la période, sept concernaient des technologies terminées et 19 étaient des résumés prenant des décisions à la suite de preuves supplémentaires demandées par les comités NICE pour des évaluations de périodes antérieures). Il convient de noter que l’examen des notes d’orientation n’a pas tenu compte de la rareté de l’affection, ni du statut d’orphelin ou autre; les données probantes n’ont été consignées que lorsqu’il y avait une note des effets des limites des données. Parmi les 43 notes d’orientation, 23 ont été identifiées pour lesquelles les discussions du comité ont porté sur les limites découlant des données cliniques.
Afin d’examiner le problème et de recueillir des données probantes pour aider les fabricants à optimiser une présentation NICE qui comporte des preuves cliniques limitées, les NICE AT au cours des neuf mois se terminant le 31 mars 2025 ont été examinés (n = 43; 69 notes d’orientation sur les NICE ont été publiées au cours de la période, sept concernaient des technologies terminées et 19 étaient des résumés prenant des décisions à la suite de preuves supplémentaires demandées par les comités NICE pour des évaluations de périodes antérieures). Il convient de noter que l’examen des notes d’orientation n’a pas tenu compte de la rareté de l’affection, ni du statut d’orphelin ou autre; les données probantes n’ont été consignées que lorsqu’il y avait une note des effets des limites des données. Parmi les 43 notes d’orientation, 23 ont été identifiées pour lesquelles les discussions du comité ont porté sur les limites découlant des données cliniques.
Comprendre le problème
Comme nous l’avons mentionné, il est parfois inévitable que les données probantes soient limitées, mais les entreprises essaieront de recueillir le plus d’information possible pour que les échantillons soient suffisamment grands pour une analyse statistique rigoureuse et, par conséquent, pour aider les comités à tirer des conclusions. Cependant, ces tentatives d’améliorer le nombre de participants peuvent mener à des critiques sur la faible généralisation à la population concernée si les principales différences entre les études ne sont pas soigneusement prises en compte.
Variation entre les essais
La mise en commun des essais pour produire un échantillon plus évaluable en fonction des réponses est un thème clé. Cette technique a été observée non seulement dans des essais à un seul groupe avec moins de 100 participants, mais aussi dans des essais contrôlés randomisés avec plus de 1 000. Les discussions des comités, cependant, se fondent autour d’une question commune; À savoir, les hypothèses d’homogénéité des entreprises sont remises en question en raison d’incohérences entre les caractéristiques de base. Les variations entre les essais, y compris les populations étudiées, les pratiques de traitement et la conception des essais, ne sont pas reflétées dans la méthode de mise en commun naïve (« traiter comme un essai ») utilisée par certaines entreprises, qui est considérée comme introduisant une hétérogénéité excessive et une grande incertitude dans les résultats.
Alignement avec la population du NHS et la pratique clinique
Même lorsque les essais avec des données limitées sont présentés individuellement, les entreprises doivent s’assurer que l’essai est conçu pour produire les résultats les plus pertinents possibles et pas seulement un nombre suffisant de participants. Le fait de s’appuyer sur d’importantes études multicentriques, par exemple, a également mené à des discussions sur l’applicabilité de l’échantillon présenté par l’entreprise. Les discussions mettent en évidence les analyses où les données (ou les sous-groupes extraits des études complètes) ne reflètent pas les patients, les pratiques cliniques ou le placement du parcours du National Health Service (NHS). Cela a été particulièrement souligné dans un cas où l’analyse post hoc a été utilisée pour démontrer l’efficacité clinique dans des sous-groupes plus restreints que la population pour laquelle l’autorisation de mise en marché a été accordée. Le comité s’est dit préoccupé lorsque les données d’un essai multicentrique ont identifié des sous-groupes dans l’analyse post hoc, se demandant si les résultats s’appliqueraient à la pratique du NHS. Le soutien d’experts cliniques était nécessaire pour contextualiser les données probantes dans le parcours complexe du NHS et donner confiance au comité.
Alignement sur l’autorisation de mise en marché
L’harmonisation de la population avec l’autorisation de mise en marché est également considérée comme un thème important – l’essai doit représenter la population pour laquelle l’autorisation a été accordée. Les comités critiquent tout écart par rapport à l’autorisation de mise en marché et, en outre, notent leur volonté de tenir compte des preuves de gravité et des restrictions pratiques des patients et des experts cliniques sur la gravité et les restrictions pratiques dans le recrutement pour un essai lorsqu’ils examinent l’efficacité clinique; Même lorsque l’essai a été réduit à un très petit échantillon, les comités voient d’un bon œil une technologie qui met l’accent sur les besoins non satisfaits. Bien qu’aucune preuve n’ait été observée où le NICE a permis l’expansion au-delà de l’autorisation de mise en marché, il existe des cas documentés acceptant des essais conçus pour un sous-ensemble de la population autorisée, encore une fois spécifique à un besoin clinique particulier non satisfait, et où des opinions contradictoires d’experts cliniques dans les lignes directrices sur les soins ont mené à la collecte de données dans le cadre d’une entente d’accès géré.
Incertitude quant aux résultats à long terme
Les problèmes liés aux résultats à long terme des données des essais sont également enregistrés, en particulier en ce qui concerne les données immatures lors de la présentation de données probantes de survie globale et sans progression. Les discussions du comité montrent une réticence à accepter les résultats pour des maladies rares, où la survie globale médiane et la survie sans progression n’ont pas été atteintes, même lorsque les entreprises ont augmenté les données et ont ajouté d’autres coupures de données demandées lors des premières réunions du comité.
Application de comparaisons indirectes de traitement
Le problème le plus souvent documenté concernant les données limitées est l’application de la comparaison indirecte des traitements (plutôt que le choix de la technique, c’est-à-dire quand appliquer une comparaison [MAIC] indirecte ajustée appariée, par exemple). Les commentaires du GCE et l’incertitude du comité ont souvent porté sur la petite taille des échantillons efficaces (avec peu de covariables disponibles pour l’ajustement), l’hétérogénéité entre les études et les lignes directrices sur les soins, et l’identification erronée des modificateurs du traitement et des variables pronostiques. Bien que les techniques n’aient pas été couramment remises en question, certaines critiques à l’égard de la sélection d’études par paires provenant de sources multiples ont été trouvées. Par exemple, les entreprises peuvent être réticentes à mener de nombreuses études de la MAIC dans des combinaisons de comparateurs et de lignes de traitement, mais les comités ont noté la possibilité d’utiliser des techniques émergentes telles que la méta-régression réseau à plusieurs niveaux pour fournir des résultats plus larges fondés sur la sensibilité, ou du moins tester la faisabilité.
Des solutions
Pour résoudre ces problèmes, certains facteurs clés ont émergé, éclairés par de fortes mesures d’atténuation prises par les entreprises en réponse aux préoccupations liées à la limitation des données, qui entraînent des succès, et des problèmes non résolus qui entraînent la non-recommandation des produits. Ces facteurs sont pertinents pour tous les types de problèmes décrits ci-dessus.
Tout d’abord, et comme nous l’avons mentionné au départ, il est important que les demandes d’évaluation des technologies de la santé (ETS) s’harmonisent avec le processus, les attentes et le problème de décision de l’ETS du NICE (population, intervention, comparateurs et résultats) : à savoir, le manuel d’orientation sur l’évaluation des technologies du NICE et l’autorisation de mise en marché, mais aussi en suivant les directives des documents de soutien technique. Aussi évident que cela puisse paraître, les discussions des comités portent souvent sur le fait de ne pas le faire. L’orientation du GCE et l’interaction ouverte par le biais du processus de mobilisation technique peuvent aider à assurer l’harmonisation avec ces attentes lorsqu’elles ne sont pas claires.
Lorsque des problèmes subsistent à la suite de la mobilisation technique ou des réunions initiales du comité, les éléments probants soumis pour la réunion finale du comité doivent inclure autant de preuves que possible pour appuyer les réponses de la société aux incertitudes sur les données. Des commentaires d’experts solides (p. ex., entrevues avec des leaders [KOL] d’opinion clés et exercices de groupe Delphi) devraient être ajoutés dans la mesure du possible. Bien que le NICE inclue des patients et des experts cliniques dans ses réunions (et, en fait, il est probable qu’il les implique beaucoup plus que les représentants de l’entreprise dans les discussions), la présentation de preuves solidement étayées dans le dossier facilitera les discussions et la prise de décisions dans le cadre de la réunion. L’utilisation de preuves concrètes est également la bienvenue à l’appui; cependant, il est essentiel de s’assurer que l’UFC est généralisable à la population et aux pratiques cliniques pertinentes et ne contribue pas davantage aux questions discutées ci-dessus.
Parmi les exemples de directives du comité, mentionnons la suggestion d’une spécification préalable d’une intention de mise en commun pendant le processus de mobilisation, une communication claire avec le GCE pendant l’engagement technique de l’ETS et l’utilisation de KOL pour contextualiser l’importance clinique et pratique des facteurs hétérogènes. Travailler avec ces intervenants pour créer des scénarios et des plans d’analyse statistique qui explorent des solutions de rechange et incluent ce contexte dans le dossier faciliterait les discussions lors des réunions des comités.
Bien que ces données probantes supplémentaires n’éliminent pas les incertitudes, la recommandation d’utiliser le programme d’accès géré permet de recueillir d’autres données probantes dans les milieux cliniques du NHS lorsque la technologie « a le potentiel d’être rentable », une expression courante. L’accès géré, bien qu’il ne s’agisse pas d’une voie courante, a été utilisé lorsque les comités voient un potentiel élevé dans un nouveau traitement; Cependant, même l’accès au programme d’accès géré repose sur la démonstration que les impacts cliniques comparatifs ont été pleinement explorés et sur une contextualisation claire de l’impact de la maladie sur la pratique clinique et la vie des patients. Les comités veulent des données justes et généralisables et sont prêts à tenir compte des preuves des patients et des experts cliniques.
Tout d’abord, et comme nous l’avons mentionné au départ, il est important que les demandes d’évaluation des technologies de la santé (ETS) s’harmonisent avec le processus, les attentes et le problème de décision de l’ETS du NICE (population, intervention, comparateurs et résultats) : à savoir, le manuel d’orientation sur l’évaluation des technologies du NICE et l’autorisation de mise en marché, mais aussi en suivant les directives des documents de soutien technique. Aussi évident que cela puisse paraître, les discussions des comités portent souvent sur le fait de ne pas le faire. L’orientation du GCE et l’interaction ouverte par le biais du processus de mobilisation technique peuvent aider à assurer l’harmonisation avec ces attentes lorsqu’elles ne sont pas claires.
Lorsque des problèmes subsistent à la suite de la mobilisation technique ou des réunions initiales du comité, les éléments probants soumis pour la réunion finale du comité doivent inclure autant de preuves que possible pour appuyer les réponses de la société aux incertitudes sur les données. Des commentaires d’experts solides (p. ex., entrevues avec des leaders [KOL] d’opinion clés et exercices de groupe Delphi) devraient être ajoutés dans la mesure du possible. Bien que le NICE inclue des patients et des experts cliniques dans ses réunions (et, en fait, il est probable qu’il les implique beaucoup plus que les représentants de l’entreprise dans les discussions), la présentation de preuves solidement étayées dans le dossier facilitera les discussions et la prise de décisions dans le cadre de la réunion. L’utilisation de preuves concrètes est également la bienvenue à l’appui; cependant, il est essentiel de s’assurer que l’UFC est généralisable à la population et aux pratiques cliniques pertinentes et ne contribue pas davantage aux questions discutées ci-dessus.
Parmi les exemples de directives du comité, mentionnons la suggestion d’une spécification préalable d’une intention de mise en commun pendant le processus de mobilisation, une communication claire avec le GCE pendant l’engagement technique de l’ETS et l’utilisation de KOL pour contextualiser l’importance clinique et pratique des facteurs hétérogènes. Travailler avec ces intervenants pour créer des scénarios et des plans d’analyse statistique qui explorent des solutions de rechange et incluent ce contexte dans le dossier faciliterait les discussions lors des réunions des comités.
Bien que ces données probantes supplémentaires n’éliminent pas les incertitudes, la recommandation d’utiliser le programme d’accès géré permet de recueillir d’autres données probantes dans les milieux cliniques du NHS lorsque la technologie « a le potentiel d’être rentable », une expression courante. L’accès géré, bien qu’il ne s’agisse pas d’une voie courante, a été utilisé lorsque les comités voient un potentiel élevé dans un nouveau traitement; Cependant, même l’accès au programme d’accès géré repose sur la démonstration que les impacts cliniques comparatifs ont été pleinement explorés et sur une contextualisation claire de l’impact de la maladie sur la pratique clinique et la vie des patients. Les comités veulent des données justes et généralisables et sont prêts à tenir compte des preuves des patients et des experts cliniques.
Sources énumérées ci-dessous.
Avis de non-responsabilité :
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Références :
- L’Université de Sheffield. Unité d’aide à la décision du NICE. Documents de soutien technique. Publié le 22 janvier 2026. Consulté le 12 février 2026. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds
- SYMPA. Évaluation de la technologie NICE et conseils sur les technologies hautement spécialisées : le manuel. www.nice.org.uk. Mis à jour le 17 décembre 2025. Consulté le 12 février 2026. https://www.nice.org.uk/process/pmg36/
- SYMPA. Liste de vérification des critères des technologies hautement spécialisées (HST) Maralixibat pour le traitement de la maladie cholestatique dans le syndrome d’Alagille [ID3941]. Février 2022. Consulté le 12 février 2026. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10832/documents/supporting-documentation
